Зонегран

Описание

Капсулы 25 мг: размер №4, с крышечкой и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 25».

Капсулы 50 мг: размер №3, с крышечкой серого цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 50».

Капсулы 100 мг: размер № 1, с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 100».

Содержимое капсул: белый или белый с желтоватым оттенком порошок свободный от видимых включений.

Лекарственное взаимодействие

Ферменты цитохрома Р450

Исследования в лабораторных условиях с использованием микросомы печени человека показывают отсутствие или практическое отсутствие (<25%) подавления изоферментами 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4 цитохрома Р450 при содержании зонисамида не менее чем в два раза, чем клинически релевантные концентрации несвязанной сыворотки. Поэтому не предполагается, что Зонегран^® будет влиять на фармакокинетику других лекарств через механизмы, связанные с цитохромом Р450, как показано для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина in vivo.

Другие противоэпилептические ЛС

У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата Зонегран^® не оказывал влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина, вальпроата натрия.

Ингибиторы карбоангидразы

Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом Зонегран^® пациентов, принимающих ингибиторы карбоангидразы, такие как топирамат, вследствие отсутствия данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия.

Оральные контрацептивы

Прием препарата Зонегран^® в установленном режиме не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в составе комбинированных оральных контрацептивов.

Субстрат P-gp

Изучение в лабораторных условиях показывает, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (MDR1) с IC₅₀  — 267 мкМоль/л и существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику ЛС, которые являются P-gp субстратами. Рекомендуется с осторожностью начинать или прекращать лечение зонисамидом или изменять дозу зонисамида пациентам, которые также принимают препараты, являющиеся P-gp субстратами (например дигоксин, хинидин).

Потенциальное взаимодействие лекарственных средств, влияющее на Зонегран^®

При одновременном применении препарата Зонегран^® с другими лекарственными препаратами, которые могут привести к мочекаменной болезни, возможно увеличение риска образования камней в почках, поэтому одновременного применения таких лекарственных препаратов следует избегать.

Зонисамид частично метаболизируется CYP3A4, а также N-ацетил-трансферазами и слиянием с глюкуроновой кислотой, следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:

- индуцирование CYP3A4: концентрация зонисамида в крови меньше у больных эпилепсией, принимающих препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал. Эти воздействия вряд ли могут иметь клиническую значимость в случаях, когда лечение препаратом Зонегран^® добавляется к уже существующей терапии; тем не менее, изменения в концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении дозировки или назначении дополнительных препаратов противоэпилептического действия или других лекарственных препаратов, индуцирующих CYP3A4, и в таком случае может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран^®. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Если потребуется комбинированное введение лекарств, следует тщательно следить за состоянием больного, при необходимости корректируя дозу препарата Зонегран^® и других CYP3A4 субстратов;

- ингибирование CYP3A4: на основе клинических данных, известные специфические и неспецифические ингибиторы CYP3A4, по-видимому, не оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики зонисамида. Дозирование в установленном режиме кетоконазола (400 мг/день) или циметидина (1200 мг/день) не оказывало клинически значимого воздействия на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми людьми. Следовательно, при приеме одновременно с препаратами, для которых характерно ингибирование CYP3A4, изменения доз зонисамида не требуется.

Состав и форма выпуска

Капсулы	1 капс.
активное вещество:
зонисамид	25 мг
	50 мг
	100 мг
вспомогательные вещества (25/50/100 мг): масло растительное гидрогенизированное — 0,75/1,5/3 мг; МКЦ — 49,06/98,12/196,25 мг; натрия лаурилсульфат — 0,19/0,38/0,75 мг
оболочка капсулы: желатин — 36,895/46,575/74,239 мг; титана диоксид (Е171) — 1,105/1,353/1,613 мг; краситель железа оксид черный (Е172) — -/0,072/- мг; краситель красный очаровательный (Е129) — -/-/0,147 мг; краситель солнечный закат желтый (Е110) — -/-/0,002 мг; чернила 1014 Текпринт SW-9008*: шеллак — 36–40,5/36–40,5/36–40,5 мкг; пропиленгликоль — 4,5–10,5/4,5–10,5/4,5–10,5 мкг; калия гидрохлорид — 0,075–0,15/0,075–0,15/0,075–0,15 мкг; краситель железа оксид черный (Е172) — 36–42/36–42/36–42 мкг
*теоретические количества, исходя из общего количества краски — 0,15 мг.

Фармакокинетика

Абсорбция. Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, причем C_max зонисамида в плазме достигается в течение 2–5 ч после приема. Степень начального метаболизма незначительная. Абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100%.

Биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя пища может замедлять достижение пиковой концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови. Значения AUC и C_max зонисамида увеличиваются почти линейно после однократной дозы в диапазоне доз 100–800 мг и после многократных доз в диапазоне 100–400 мг один раз в день.

Стабильное состояние достигается в течение 13 дней. Предельное связывание зонисамида с эритроцитами может влиять на достижение уровня стабильного состояния.

Распределение. Зонисамид связывается с белками плазмы на 40–50%, согласно результатам исследований in vitro, присутствие различных антиэпилептических препаратов (таких как фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывает влияния на связывание с белками плазмы. Кажущийся V_d у взрослых — около 1,1–1,7 л/кг, указывающий на то, что зонисамид в значительной степени распределяется в тканях. Соотношение эритроциты/плазма крови составляет около 15 — при низких концентрациях и около 3 — при высоких концентрациях.

Метаболизм. Зонисамид метаболизируется главным образом посредством восстановительного расщепления бензизоксазолового кольца исходного вещества цитохромом CYP3A4 до формы 2-(сульфамоилацетил)-фенола (SMAP), а также за счет N-ацетилирования. Исходное вещество и SMAP могут быть дополнительно глюкоронизированы. . Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид индуцирует собственный метаболизм, отсутствуют.

Выведение. Выведение зонисамида в стационарном состоянии после приема внутрь — около 0,7 л/ч и конечный T_1/2 — около 60 ч, при отсутствии индукторов цитохрома CYP3A4. T_1/2 не зависит ни от дозы, ни от повторного приема. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в интервале дозировки незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15–30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Пожилые люди. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике у молодых (от 21 до 40 лет) и пожилых (от 65 до 75 лет) пациентов.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью (не имеющих эпилептического статуса) почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелирует с клиренсом креатинина. AUC зонисамида в плазме крови была повышена на 35% у пациентов с Cl креатинина <20 мл/мин.

Печеночная недостаточность. Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Подростки (12–18 лет). Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика у подростков с суточной дозировкой 1; 7 или 12 мг/кг, в разделенных дозах, совпадает с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов, после поправки на массу тела.

Другие характеристики. Для препарата Зонегран^® точно не определена зависимость «доза-концентрация-ответ». При сравнении одинаковых доз у пациентов с большей общей массой тела наблюдаются более низкие C_ss препарата в сыворотке крови, но этот эффект проявляется довольно умеренно. У пациентов с эпилепсией возраст (≥12 лет) и пол (после поправки на массу тела) не оказывают видимого влияния на экспозицию зонисамида на протяжении введения доз препарата для достижения равновесного состояния.

Фармакодинамика

Зонисамид является производным бензизоксазола, противоэпилептическим средством, слабо угнетающим карбоангидразу in vitro. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.

Противосудорожная активность зонисамида была проверена на различных моделях в некоторых группах с индуцированными или врожденными припадками, и зонисамид, по-видимому, действует на этих моделях как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует максимальным электросудорожным припадкам, и ограничивает развитие судорог, включая распространение судорог от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательностью при воздействии на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Механизм действия зонисамида полностью не раскрыт, но, вероятно, он блокирует потенциалочувствительные натриевые и кальциевые каналы, понижая тем самым степень синхронизированного нейронного возбуждения, блокируя развитие приступов и предотвращая дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает активность нейронов посредством ГАМК.

Показания

Парциальные эпилептические припадки с вторичной генерализацией или без нее у взрослых (в качестве дополнительной терапии).

Противопоказания

гиперчувствительность к компонентам препарата или сульфонамидам.

Не рекомендуется при следующих состояниях и заболеваниях:

детский возраст до 18 лет;

тяжелая печеночная недостаточность;

острая почечная недостаточность или клинически значимое устойчивое увеличение уровня креатинина в сыворотке крови;

беременность;

период лактации.

С осторожностью:

пациенты пожилого возраста — ограниченные данные по клиническим исследованиям. Необходимо быть осторожным в начале применения препарата;

пациенты детского и подросткового возраста — ограниченные данные по клиническим исследованиям;

пациенты с почечной недостаточностью — следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, вследствие ограниченных данных по клиническим исследованиям. Может потребоваться коррекция дозы препарата. Следует прекратить прием препарата пациентам, у которых развивается острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимое стойкое увеличение уровня креатинина в сыворотке крови;

пациенты с печеночной недостаточностью — не изучено. Не рекомендуется принимать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, с осторожностью принимать препарат при легкой и средней тяжести печеночной недостаточности. Может потребоваться коррекция дозы препарата;

пациенты с высоким риском нефролитиаза, включая наличие камней в анамнезе, наследственную предрасположенность к нефролитиазу или гиперкальциурию, а также прием других препаратов, оказывающих влияние на почечнокаменную болезнь;

пациенты, имеющие факторы, которые могут увеличить риск или последствия метаболического ацидоза;

пациенты, находящиеся в группе риска развития теплового удара вследствие теплой погоды, юного возраста или при совместном применении с другими медицинскими препаратами, которые способствуют тепловым расстройствам, в т.ч. ингибиторы карбоангидразы (например топирамат) и лекарственные препараты с антихолинергическим действием;

пациенты с массой тела менее 40 кг — ограниченные данные по клиническим исследованиям.

Исследования на животных показали, что зонисамид обладает потенциальной репродуктивной токсичностью. Риск возникновения ее у людей неизвестен.

Зонегран^® нельзя применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества, по мнению врача, преобладают над возможным риском для плода. В случае назначения препарата Зонегран^® рекомендуется тщательное наблюдение.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран^® и спустя один месяц после отмены препарата. Нет достаточных данных о применении препарата Зонегран^® у беременных. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимали противоэпилептические лекарственные препараты, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего отмечаются такие расстройства: расщелина верхней губы, аномалии ССС и дефекты нервной трубки. Комплексная терапия противоэпилептическими лекарственными препаратами может сопровождаться повышением риска врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией.

Не следует проводить резкую отмену противосудорожной терапии, т.к. это может привести к развитию эпилептического припадка с серьезными последствиями как для матери, так и для ребенка.

Препарат выделяется в грудное молоко в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или об отмене препарата у кормящих матерей. Вследствие длительного T_1/2 грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.

Способ применения и дозы

.

Внутрь, запивая водой, во время приема пищи или вне зависимости от приема пищи. Доза препарата подбирается с учетом лечебного эффекта. Как показано клиническими исследованиями, эффективной является суточная доза 300–500 мг, хотя некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие цитохром CYP3А4, могут реагировать на меньшие дозы.

Начальная доза — 50 мг, разделенная на 2 приема. Через 1 нед приема суточную дозу можно увеличить до 100 мг в день. Затем дозу можно увеличивать на 100 мг каждые 7 дней, до максимальной рекомендованной дозы 500 мг в день. В последующем можно перейти на однократный прием препарата каждый день.

Использование двухнедельных интервалов следует рассматривать для пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, а также пациентов, не принимающих препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4.

Пожилые люди

Необходимо соблюдать осторожность при назначении лечения пожилым людям, т.к. имеется ограниченная информация по применению препарата Зонегран^® у таких пациентов. Медицинским работникам, выписывающим данный препарат, также необходимо учитывать профиль безопасности.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Зонегран^® у детей и подростков еще не установлена. Доступные на сегодняшний день данные описаны в разделе по фармакодинамике, однако невозможно представить рекомендации по дозированию у таких пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, т.к. имеется ограниченная информация по применению препарата Зонегран^® у таких пациентов и может быть необходима медленная титрация дозы препарата Зонегран^®. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, данный препарат следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность, или наблюдается клинически значимое устойчивое увеличение уровня креатинина в сыворотке крови.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Поэтому его применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. У таких пациентов может быть необходима медленная титрация дозы препарата Зонегран^®.

Отмена препарата Зонегран^®

Как показано клиническими исследованиями, отмена препарата должна производиться постепенно, путем сокращения дозировки на 100 мг в неделю при одновременном приеме других противоэпилептических препаратов.

Побочные действия

Побочные реакции, связанные с приемом препарата Зонегран^®, полученные в результате клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, приведены в таблице. Частота возникновения определялась как наиболее часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10); нечасто (≥1/1000 <1/100) и очень редко (<1/10000, включая отдельные отчеты).

Системы органов	Частота
	Наиболее часто	Часто	Нечасто	Очень редко
Инфекции и инвазии			Пневмония, инфекции мочеполового тракта
Поражения иммунной системы		Гиперчувствительность
Нарушения метаболизма и питания	Анорексия		Гипокалиемия	Метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз
Психические расстройства	Возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия	Неустойчивость, тревога, бессонница, психотическое расстройство	Гнев, агрессия, суицидальные мысли и попытки	Галлюцинации
Расстройства нервной системы	Атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость	Брадифрения, расстройства внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор	Судороги	Амнезия, кома, большие эпилептические припадки, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус
Расстройства зрения	Двоение в глазах
Нарушения крови и лимфатической системы		Экхимоз		Агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, пангемоцитопения, тромбоцитопения
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения				Одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания
Желудочно-кишечные расстройства		Абдоминальные боли, констипация, диспепсия, тошнота, диарея	Рвота	Панкреатит
Гепатобилиарные расстройства			Холецистит, холелитиаз	Гепатоцеллюлярные повреждения
Кожные расстройства и расстройства подкожных тканей		Сыпь		Ангидроз, мультиформная эритема, увеличение частоты возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, зуд, токсический эпидермальный некролиз
Расстройства мышечно-скелетной и соединительной ткани и костей				Рабдомиолиз
Отклонения в результатах исследований	Пониженный уровень бикарбоната	Снижение веса		Повышенный уровень креатинфосфокиназы, повышенный уровень креатинина, повышенный уровень мочевины в крови, увеличение активности печеночных ферментов
Нарушения мочеполовой системы		Нефролитиаз	Почечнокаменная болезнь	Гидронефроз, почечная недостаточность, нарушения состава мочи
Общие недомогания		Пирексия, утомление, заболевания, подобные гриппу
Травмы, отравления и осложнения процедур				Тепловой удар

Также сообщалось об отдельных случаях внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP) пациентов, принимавших Зонегран^®.

Передозировка

Симптомы: сонливость, тошнота, гастрит, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, почечная недостаточность, гипотензия и угнетение дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после случая передозировки препарата Зонегран^® и клоназепама. У пациента с передозировкой данных препаратов развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.

Лечение: специфического препарата для лечения передозировки препарата Зонегран^® нет. После предполагаемой передозировки препарата Зонегран^® может быть показано немедленное промывание желудка или индуцирование рвоты с обычными мерами предосторожности для защиты дыхательных путей. Показано общее поддерживающее лечение, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный T_1/2, поэтому его действие может иметь стойкий характер. Хотя исследования способов лечения передозировки не проводилось, установлено, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с пониженной почечной функцией, и может рассматриваться в качестве средства коррекции симптомов передозировки в случае наличия клинических показаний.