Виктоза

Фармакологическое действие

Гипогликемический препарат. Лираглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам ежедневно 1 раз/сут.

Профиль длительного действия лираглутида при п/к инъекции обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП), за счет чего обеспечивается длительный период полувыведения препарата из плазмы. Действие лираглутида осуществляется за счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается уровень циклического аденозинмонофосфата цАМФ. Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Одновременно лираглутид подавляет излишне высокую глюкозозависимую секрецию глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую ткань тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.

Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета. Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает образование цитокинов и жирных кислот в свободном состоянии, индуцирующих смерть бета-клеток (апоптоз). In vivo, лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток у экспериментальных животных моделей с диабетом. Когда уровень глюкозы нормализуется, лираглутид перестает наращивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Лираглутид обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Глюкозозависимая секреция инсулина

При возрастании концентрации глюкозы в крови лираглутид увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы лираглутида пациентам с сахарным диабетом типа 2 возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых субъектов.

Функция бета-клеток поджелудочной железы

Лираглутид улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток. Фармакодинамические исследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали восстановление первой фазы секреции инсулина (внутривенное введение инсулина), улучшение второй фазы секреции инсулина (гипергликемический клэмп-тест) и максимальную секреторную активность инсулина (тест стимуляции аргинином). В ходе 52-недельной терапии препаратом Виктоза^® произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается оценкой гомеостатической модели функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-индекс) и соотношением инсулина к проинсулину.

Секреция глюкагона

Лираглутид, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает уровень глюкозы в крови. Лираглутид не подавляет глкжагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы. Кроме того, на фоне лираглутида наблюдалась более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка

Лираглутид вызывает небольшую задержку в опорожнении желудка, снижая, таким образом, интенсивность поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела, состав тела и расход энергии

У субъектов с повышенной массой тела, включённых в долгосрочные клинические исследования лираглутида, последний вызвал значительное снижение веса. Сканирования при помощи методов компьютерной томографии (КТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показали, что потеря веса произошла в первую очередь из-за потери жировой клетчатки пациентов. Эти результаты объясняются тем, что во время терапии лираглутидом у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие лираглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение лираглутида в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1.8 мг не продуцирует пролонгацию ЭФс.

Клиническая эффективность

3992 пациента с диабетом 2 типа были рандомизированы в 5 двойных слепых клинических исследованиях по безопасности и эффективности, осуществленных в целях оценки влияния препарата Виктоза^® на гликемический контроль. Терапия препаратом Виктоза^® вызвала клинически и статистически значимое улучшение показателя НbА_1c, глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо.

Гликемический контроль

Препарат Виктоза^® в виде монотерапии в течение 52 недель вызвал статистически значимое (р<0.0014) и продолжительное снижение показателя НbА_1c по сравнению с этим же показателем у пациентов, получавших терапию глимепиридом. При этом, отмеченное снижение НbА_1c ниже уровня 7% сохранялось на протяжении 12 месяцев.

У пациентов с HbA_1c выше уровня 9.5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2.1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза^®, в то время как у пациентов, участвующих в комбинированных клинических исследованиях препарата Виктоза^®, средний уровень HbA_1c снизился на 1.1-2.5%.

Препарат Виктоза^® в течение 26-недельной комбинированной терапии с метформином, препаратами сульфонилмочевины или метформином и тиазолидиндионом вызвал статистически значимое (р < 0/0001) и продолжительное снижение уровня НbА_1c по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза^® и метформином, добавление инсулина детемир обеспечило превосходную эффективность по сравнению с терапией препаратом Виктоза^® и метформином после 26 недель лечения (снижение уровня НbА_1c на 0.52%).

Было доказано, что эффективность препарата Виктоза^® в дозе 0.6 мг в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или метформином превосходит плацебо, но в то же время является более низкой, по сравнению с дозировками 1.2 мг и 1.8 мг.

Соотношение пациентов, достигших снижения уровня HbA_1c.

На фоне монотерапии препаратом Виктоза^® в течение 52-недельного исследования число пациентов, достигших уровня HbA_1c<7%, статистически значимо выросло (р≤0.0007) по сравнению с числом пациентов, получающих глимепирид. На 26 неделе применения препарата Виктоза^® в сочетании с метформином, препаратами производных сульфонилмочевины, или комбинацией метформина с тиазолидиндионом, число пациентов, достигших уровня HbA_1c≤6.5%, статистически значимо (р≤0.0001) выросло по отношению к числу пациентов, которые получали терапию одними, без добавления препарата Виктоза^®, гипогликемическими препаратами.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля терапией препаратом Виктоза^® и метформином, процентное соотношение пациентов достигших целевого уровня HbA_1c (<7% и <6.5%) было значительно выше при терапии инсулин детемир + лираглутид 1.8 мг + метформин, по сравнению с терапией лираглутид 1.8 мг + метформин (р ≤0.0001 / р=0.0016)

В ходе 26-недельного исследования комбинированного применения препарата Виктоза^® удалось достичь уровня HbA_1c <
7% у большего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде заместительной терапии.

Уровень гликемии натощак

Уровень глюкозы натощак снизился на 13-43.5 мг% (0.72-2.42 ммоль/л) на фоне приема препарата Виктоза^® как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя пероральными гипогликемическими средствами. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель от начала лечения.

Постпрандиальный уровень гликемии

Применение препарата Виктоза^® в течение в течение 3 дней приема стандартной пищи помогло снизить концентрацию постпрандиальной глюкозы на 31-49 мг% (1.68-2.71 ммоль/л).

Масса тела

52-недельная монотерапия препаратом Виктоза^® ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.

На протяжении всего периода клинического исследования устойчивое снижение массы тела на 1-2.8 кг также ассоциировалось с использованием препарата Виктоза^® в комбинации с метформином и в сочетании с комбинациями метформина с гпроизводными сульфонилмочевины или метформина с тиазолидиндионом.

Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза^® в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления инсулина детемир.

Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ). Монотерапия препаратом Виктоза^® в течение 52 недель вызвала уменьшение среднего объема талии на 3-3.6 см.

Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза^®, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты.

Препарат Виктоза^® в составе комбинированной терапии с метформином снизил объем подкожно-жировой клетчатки на 13-17%.

Неалкогольный жировой метаморфоз печени

Лираглутид сокращает стеатоз печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Показатели АД

Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза^® снижает показатели систолического АД в среднем на 2.3-6.7 мм рт.ст, в первые две недели лечения. Снижение систолического АД наступило до начала уменьшения массы тела.

Другие клинические данные

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза^® (в дозах 1.2 мг и 1.8 мг) и ситаглиптина (ингибитор дипептидилпептидазы-4, в дозе 100 мг) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином, после 26 недель лечения доказано лучшее снижение уровня HbA_1c на препарате Виктоза^® в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином (-1.24%, -1.50% по сравнению с -0.90%, р < 0.0001), Значительно большее количество пациентов достигает уровня HbA_1c ниже 7% на препарате Виктоза^® по сравнению с ситаглиптином (43.7% и 56% по сравнению с 22%, р<0.0001). Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза^® было значительно выше, по сравнению с пациентами, получающими ситаглиптин (-2.9 кг и -3.4 кг, в сравнении с -1 кг, р < 0.0001).

По сравнению с пациентами, получающими ситаглиптин, пациенты на препарате Виктоза^® чаще жаловались на присутствие
побочного эффекта - тошнота. Однако, тошнота была преходящей. Частота случаев легкой гипогликемии незначительно
отличалась при лечении препаратом Виктоза^® и ситаглиптином (0.178 и 0.161, в сравнении с 0.106 случая/пациента в год).
Снижение уровня HbA_1c и преимущество препарата Виктоза^®, по сравнению с ситаглиптином наблюдалось после 26-й
недели лечения препаратом Виктоза^® (1.2 мг и 1.8 мг) и подтверждалась после 52-й недели лечения (-1.29% и -1.51% в сравнении с -0.88%, р<0.0001). Через 52 недели применения ситаглиптина пациенты были переведены на препарат Виктоза^®, что привело к дополнительному и статистически значимому снижению уровня HbA_1c на 78-й неделе лечения (0.24% и 0.45%, 95 С1: от 0.41 до 0.07 и от -0.67 до 0.23).

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза^® (в дозе 1.8 мг) и эксенатида (в дозе 10 мкг 2 раза/сут) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином и/или производными сульфонилмочевины, после 26 недель лечения препарат Виктоза^® показал лучшее снижение уровня HbA_1c по сравнению с эксенатидом (-1.12% в сравнении с -0.79%, р<0.0001), Значительно большее количество пациентов достигает уровня HbA_1c ниже 7% на терапии препаратом Виктоза^® по сравнению с эксенатидом (54.2% по сравнению с 43.4%, р=0.0015). Обе терапии показали среднюю потерю массы тела приблизительно 3 кг. Количество пациентов, сообщавших о побочном явлении - тошнота, было ниже в группе пациентов, получающих препарат Виктоза^®, по сравнению с эксенатидом. Частота случаев легкой гипогликемии была значительно ниже в группе пациентов, получающих препарат Виктоза^®, по сравнению с эксенатидом (1932 в сравнении с 2600 случая/пациента в год, р=0.01). Через 26 недель применения эксенатида пациенты были переведены на препарат Виктоза^®, что привело к дополнительному снижению уровня HbA_1c на 40-й неделе лечения (-0.32%, р<0.0001), 13% пациентов удалось достичь уровня HbA_1c ниже 7%. Терапия препаратом Виктоза^® в течение 52 недель улучшила инсулиночувствительность по сравнению с таковой у препаратов сульфонилмочевины, что было выявлено при помощи гомеостатической модели оценки инсулинрезистентности HOMA-IR.

Фармакокинетика

Всасывание

Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, Т_max в плазме - 8-12 ч после введения дозы препарата. С_mах лираглутида в плазме после п/к инъекции в однократной дозе 600 мкг составляет 9.4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1.8 мг средний показатель его равновесной концентрации в плазме достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида (подвергание воздействию препарата) усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрипопуляционный коэффициент вариации AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.

Распределение

Кажущийся V_d лираглутида в тканях после п/к введения составляет 11-17 л. Средний V_d лираглутида после в/в введения составляет 0.07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).

Метаболизм

На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом [³Н]-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤ 9% и ≤ 5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выведения.

Выведение

После введения дозы [³Н]-лираглутида, неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6% и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 6-8 дней после введения дозы препарата, и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после п/к введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1.2 л/ч с элиминационным периодом полувыведения примерно 13 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского полов, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов белой, черной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у субъектов с различной степенью печеночной недостаточности. Пациенты с легкой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания 5-6 баллов) и тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания > 9 баллов) были включены в исследования. Экспозиция лираглутида в группе пациентов с нарушениями функции печени было не выше, чем таковое в группе здоровых субъектов, что указывает на то, что печеочная недостаточность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены субъекты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (КК 50-80 мл/мин) до тяжелой (КК <30 мл/мин) и субъекты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Исследование препарата Виктоза^® у детей не проводилось.

Данные доклинического исследования безопасности

Результаты фармакологических доклинических исследований введения повторных доз препарата в отношении токсичности, в т.ч. генотоксичности, показали, что применение лираглутида не создает угрозы для здоровья людей.

Опухоли С-клеток щитовидной железы крыс и мышей были выявлены в ходе двухлетних испытаний онкогенности лекарственного препарата на грызунах и не приводили к летальному исходу. Уровень отсутствия проявляющихся побочных эффектов (NOAEL) у крыс не отмечен. Появление подобных опухолей у обезьян, получавших терапию лираглутидом в течение 20 месяцев, не отмечалось. Результаты, полученные в ходе испытаний на грызунах, связаны с тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появления каких-либо других новообразований, связанных с проводимой терапией, не отмечалось.

В испытаниях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при лечении самой высокой дозой препарата. Введение препарата Виктоза^® крысам в середине периода беременности вызвало у них сокращение массы тела матери и роста эмбриона с не изученным до конца эффектом на ребра, а в группе кроликов - отклонения в скелетной структуре. Рост новорожденных особей в группе крыс во время терапии препаратом Виктоза^® снизился, и это снижение устойчиво сохранялось в период после окончания грудного вскармливания в группе моделей, получавших высокие дозы лираглутида. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорожденных особей крыс - снижением потребления ими материнского молока вследствие прямого влияния ГПП-1, либо недостаточным уровнем выработки грудного молока материнскими особями крыс из-за снижения потребления ими калорий.

Показания

Препарат Виктоза показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля в качестве:

— монотерапии;

— комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами), у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии.

— комбинированной терапии с базальным инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином.

Режим дозирования

Препарат Виктоза^® используют 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи, его можно вводить в виде п/к инъекции в область живота, бедро или плечо. Место и время инъекции могут изменяться без коррекции дозы. Однако предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время.

Препарат Виктоза^® нельзя использовать для в/в и в/м введения.

Начальная доза препарата составляет 0.6 мг/сут. После применения препарата в течение минимум одной недели дозу следует увеличить до 1.2 мг. Есть данные о том, что у некоторых пациентов эффективность лечения возрастает при увеличении дозы препарата с 1.2 мг до 1.8 мг. С целью достижения наилучшего гликемического контроля у больного и с учетом клинической эффективности дозу препарата Виктоза^® можно увеличить до 1.8 мг после применения его в дозе 1.2 мг в течение минимум одной недели. Применение препарата в ежедневной дозе более 1.8 мг не рекомендуется.

Препарат Виктоза^® рекомендуется применять дополнительно к существующей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионом. Терапию метформином и тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.

Препарат Виктоза^® рекомендуется добавлять к проводимой терапии производными сульфонилмочевины или к комбинированной терапии метформином с производными сульфонилмочевины. При добавлении препарата Виктоза^® к терапии производными сульфонилмочевины следует учитывать снижение дозы производных сульфонилмочевины с целью минимизации риска возникновения нежелательных гипогликемии.

Для коррекции дозы препарата Виктоза^® не требуется проведения самоконтроля глюкозы крови. Однако, в начале терапии препаратом Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины, такой самоконтроль глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины.

Не требуется подбора дозы в зависимости от возраста. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Не требуется подбора дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. В настоящее время применение препарата Виктоза^® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.ч. у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.

В настоящее время имеется ограниченный опыт применения препарата Виктоза^® у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому противопоказано использовать его у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени.

Отсутствие данных по применению препарата Виктоза^® у пациентов младше 18 лет не позволяет рекомендовать его для лечения больных данной группы.

Правила использования шприц-ручки Виктоза^®

Препарат Виктоза^® нельзя использовать, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Препарат Виктоза^® нельзя использовать, если он подвергся замораживанию.

Инъекционные иглы не включены в упаковку.

Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.

Побочное действие

В ходе клинических исследований наиболее часто сообщалось о побочных эффектах со стороны ЖКТ: тошнота и диарея (зарегистрировано у > 10% пациентов); рвота, запор, боли в области живота и диспептические явления (зарегистрировано у ≥1%, но ≤10% пациентов).

В начале терапии препаратом Виктоза^® указанные желудочно-кишечные побочные явления могут встречаться чаще, но по мере продолжения лечения реакции обычно уменьшаются в течение нескольких дней или недель. Побочные реакции в виде головной боли и инфекций верхних дыхательных путей наблюдались относительно часто (1-10% пациентов). Кроме того, возможно развитие гипогликемических состояний, особенно при применении препарата Виктоза^® в сочетании с производными сульфонилмочевины (зарегистрировано у > 10% пациентов). Тяжелые гипогликемии главным образом развиваются на фоне комбинированного приема препарата Виктоза^® с производными сульфонилмочевины.

О серьезных побочных эффектах сообщалось очень редко.

В Таблице 1 приведены сведения о побочных эффектах, выявленных в ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований III фазы препарата Виктоза^® и при спонтанных (постмаркетинговых) сообщениях. Представлены побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных клинических исследований III фазы с частотой развития >5% при условии, что их частота была выше в группе пациентов, получающих препарат Виктоза^®, по сравнению с таковой в группе пациентов, получающих препараты сравнения. Также включены побочные реакции с частотой развития ≥1%, при условии, что их частота была в 2 и более раз выше частоты побочных реакций в группах пациентов, получающихтерапию препаратами сравнения.

Частота остальных спонтанных (постмаркетинговых) сообщений была рассчитана исходя из их встречаемости в ходе клинических исследований III фазы.

Все представленные ниже побочные реакции, основанные на данных, полученных в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде, распределены по группам согласно частоте развития в соответствии с MedDRA и системами органов.

Частота развития побочных реакций определена как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000).

Таблица 1. Побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы и спонтанных (постмаркетинговых) сообщений.

Органы и системы/побочные реакции	Частота развития
	III фаза исследования	Спонтанные сообщения
Нарушения метаболизма и питания
Гипогликемия	часто
Анорексия	часто
Снижение аппетита	часто
Со стороны ЖКТ
Тошнота	очень часто
Диарея	очень часто
Рвота	часто
Диспеппсия	часто
Боли в верхней части живота	часто
Запор	часто
Гастрит	часто
Метеоризм	часто
Гастроэзофагеальный рефлюкс	часто
Отрыжка	часто
Со стороны иммунной системы
Анафилактические реакции		редко
Инфекции и инвазии
Инфекции верхних дыхательных путей	часто
Общие расстройства и реакции в месте введения
Недомогание		нечасто
Реакии в местах введения	часто
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Острая почечная недостаточность		нечасто
Нарушения функции почек		нечасто
Нарушения обмена веществ и питания
Обезвоживание		нечасто
Со стороны кожи
Крапивница		нечасто
Сыпь		часто
Зуд		нечасто

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

Большинство эпизодов подтвержденной гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были легкими.

Во время клинических исследований при применении препарата Виктоза^® в видемонотерапии не отмечено случаев возникновения тяжелой гипогликемии. Тяжелые гипогликемии могут возникать нечасто и главным образом, наблюдаются при применении препарата Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины (0.02 случая/пациента в год). При применении препарата Виктоза^® в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами (не производными сульфонилмочевины) развитие гипогликемии наблюдалось очень редко (0.001 случаев/пациента в год). В ходе терапии лираглутидом в дозе 1.8 мг в сочетании с инсулином детемир и метформином не было отмечено случаев тяжелых гипогликемии. Частота случаев легкой гипогликемии составила 0.228 случая/пациента в год. В группах пациентов, получавших терапию лираглутидом 1.8 мг и метформином, частота случаев легкой гипогликемии составила 0.034 и 0.115 случая/пациента в год, соответственно.

Побочные реакции со стороны ЖКТ

В большинстве случаев тошнота имела легкий или умеренный характер, была преходящей и редко приводила к отмене терапии. 20.7% пациентов, получавших препарат Виктоза^® в комбинации с метформином, перенесли минимум один эпизод тошноты, а 12.6% - по крайней мере, один эпизод диареи. При приеме препарата Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины у 9.1% пациентов отмечен минимум один эпизод тошноты, и у 7.9% - по крайней мере, по одному случаю развития диареи.

В ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований (26 недель или более) частота прекращения участия пациентов в исследовании из-за развития побочных эффектов составила 7.8% в группе пациентов, получающих препарат Виктоза^®, и 3.4% в группе пациентов, получающих препараты сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата Виктоза^®, были тошнота (2.8% пациентов) и рвота (1.5%).

У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ при применении препарата Виктоза^® может быть выше.

При применении препарата Виктоза^® у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60-90 мл/мин) частота побочных реакций со стороныЖКТ может быть выше.

Иммуногенность

Учитывая возможность иммуногенного влияния белковых и пептидных лекарственных препаратов, применение
препарата Виктоза^® у пациентов может привести к образованию антител к лираглутиду. Образование антител отмечается
в среднем у 8.6% пациентов. Образование антител не приводит к снижению эффективности препарата Виктоза^®.

Реакции в месте введения

В ходе долгосрочных (26 недель или более) контролируемых исследований приблизительно у 2% пациентов, получавших препарат Виктоза^®, отмечались реакции в месте введения препарата. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Панкреатит

Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита (<0.2%) в ходе долгосрочных клинических исследований.
Имеются сообщения о случаях развития панкреатита в пострегистрационном периоде. Частота развития панкреатита не отличается от таковой в данной популяции (пациенты с сахарным диабетом 2 типа). Данные, позволяющие подтвердить или опровергнуть причинно-следственную взаимосвязь развития панкреатита с приемом препарата Виктоза^® отсутствуют.

Побочные реакции со стороны щитовидной железы

Общая частота побочных реакций со стороны щитовидной железы во всех промежуточных и долгосрочных клинических исследованиях при применении лираглутида, плацебо и препаратов сравнения составляет 33.5, 30 и 21.7 случаев на 1000 пациенто-лет суммарного воздействия, соответственно; а частота развития серьёзных побочных реакций - соответственно 5.4, 2.1 и 1.2 случаев.

Наиболее частыми побочными эффектами со стороны щитовидной железы были новообразования щитовидной железы, повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови и зоб. Частота этих явлений на 1000 пациенто-лет воздействия составила 6.8, 10.9 и 5.4 случаев, соответственно, у пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с 6.4, 10.7 и 2.1 случаев - у пациентов, получавших плацебо, и 2.4, 6 и 1.8 случаев - у пациентов, получавших препараты сравнения.

Аллергические реакции

В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, таких как крапивница, сыпь и зуд. В пострегистрационном периоде при приеме препарата Виктоза^® описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождаемых такими симптомами как гипотония, учащенное сердцебиение, одышка, отек.

Противопоказания

— сахарный диабет 1 типа;

— диабетический кетоацидоз;

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Не рекомендуется применять препарат при:

— тяжелых нарушениях функции почек;

— нарушениях функции печени;

— сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификации NYHA;

— воспалительных заболеваниях кишечника;

— парезе желудка;

— у детей младше 18 лет.

В связи с ограниченным опытом применения рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью I и II функционального класса по классификации NYHA; нарушениями функции почек средней степени тяжести; в возрасте 75 лет и старше.

Беременность и лактация

Адекватные данные по применению препарата Виктоза^® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Препарат Виктоза^® нельзя назначать при беременности, вместо него рекомендуется проводить лечение инсулином. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию препаратом Виктоза^® необходимо немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли лираглутид с грудным молоком женщин. Исследования на животных показали, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное