Веро-эпирубицин

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению

УТВЕРЖДЕНО ДГКЛС и МТ МЗ РФ, 11.03.2003

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 26.12.2002, пр. №13/7.

Состав. 1 флакон содержит:

активное вещество: эпирубицина гидрохлорид — 0,01 или 0,05 г;

вспомогательные вещества: маннит, метилгидроксибензоат.

Описание. Пористая аморфная масса красного или оранжево-красного цвета.

Фармакологическое действие. Эпирубицин представляет собой противоопухолевое средство из группы синтетических антрациклиновых антибиотиков. Механизм действия Веро-Эпирубицина связан с образованием сшивок и разрывов в молекуле ДНК, что блокирует матричную активность ДНК в системах ДНК-полимеразы и ДНК-зависимой РНК-полимеразы, и таким образом тормозит синтез нуклеиновых кислот.

Фармакокинетика. После в/в введения 75–90 мг/м² препарата пациентам с нормальной функцией печени и почек уровень в плазме крови описывается трехфазной моделью с очень быстрой первой и медленной терминальной фазами со средней величиной T_1/2 — 40 ч. Препарат быстро и равномерно распределяется в тканях организма, не проникает через ГЭБ. В печени окисляется до основного метаболита — эпирубицинола (13-оксиэпирубицин), концентрация которого в плазме крови изменяется параллельно концентрации неизмененного препарата. Эпирубицин выводится в основном с желчью и частично (10%) — с мочой. Общий Cl составляет 0,9 л/мин. Степень связывания с белками плазмы (преимущественно с альбумином) практически не зависит от концентрации препарата в крови и составляет 77%. Накапливается также в эритроцитах.

Показания к применению. Эпирубицин эффективен при лечении следующих заболеваний:

рак молочной железы; рак желудка, поджелудочной железы, сигмовидной и прямой кишки; рак легкого; рак яичников; рак мочевого пузыря (поверхностный); саркома мягких тканей; остеосаркома; злокачественные лимфомы; лимфогранулематоз; миеломная болезнь; лейкозы.

Противопоказания. Выраженная миелодепрессия миелоидного кроветворения в результате ранее проведенных курсов лечения другими противоопухолевыми препаратами или радиотерапии; проведенная ранее терапия кумулятивными дозами антрациклиновых антибиотиков (доксорубицин, даунорубицин); сердечная недостаточность (в т.ч. в анамнезе); беременность; грудное вскармливание; детский возраст (эффективность и безопасность не установлены); гиперчувствительность к эпирубицину.

Способ применения и дозы. При монотерапии рекомендуемая доза Веро-Эпирубицина для взрослых составляет 60–90 мг/м². Препарат следут вводить только в/в в течение 3–5 мин. Дозу вводят повторно с интервалом в 21 день (в зависимости от состояния функции костного мозга возможна коррекция режима дозирования). Больным с нарушениями функции костного мозга рекомендуется снижение дозы до 60–75 мг/м². Общую дозу на цикл можно вводить в течение 2–3 дней подряд.

Пациентам с нарушениями функции печени дозу препарата устанавливают индивидуально, чтобы избежать увеличения общей токсичности (поскольку основной путь выведения Веро-Эпирубицина — гепатобилиарная система). При печеночной недостаточности средней степени (билирубин 1,4–3 мг/100 мл крови) дозу снижают на 50%, а при тяжелой (билирубин более 3 мг/100 мл крови) — на 75%. Максимальные кумулятивные дозы Веро-Эпирубицина устанавливаются с учетом любой сопутствующей терапии потенциально кардиотоксичными препаратами.

Общая курсовая доза не должна превышать 1000 мг/м².

Внутрипузырно — 30–80 мг (вводят через катетер, предварительно растворяют 50 мг в 25–50 мл 0,9% раствора натрия хлорида, опорожняют пузырь через 1 ч после введения) 1 раз в 7 дней в течение 8 нед.

Для профилактики (после резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря): 1 раз в неделю (50 мг) в течение 4 нед, затем — 1 раз в месяц в течение 11 мес.

Побочное действие. Со стороны системы кроветворения: гипоплазия костного мозга, лейкопения (обычно носит транзиторный характер, достигая наибольшей выраженности между 10 и 14 днями, нормальный уровень лейкоцитов восстанавливается к 21 дню), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: токсическое действие на миокард (снижение вольтажа QRS); редко — аритмии, левожелудочковая недостаточность, повышение АД.

Со стороны ЖКТ: стоматит (характерно появление болезненных, эрозивных зон, особенно по сторонам языка и в подъязычной области), тошнота, рвота, диарея; повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Местные реакции: склерозирование вен. При экстравазальном введении возможен некроз окружающих тканей.

Прочие: гипертермия, алопеция (имеет место в 60–90% случаев; обычно рост волос возобновляется), у мужчин облысение сопровождается прекращением роста бороды. Гиперурикемия. Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1–2 дней после введения эпирубицина.

Передозировка. Возможно усиление проявления вышеописанных побочных действий.

Взаимодействие с другими ЛС. Эпирубицин не следует смешивать с раствором гепарина из-за химической несовместимости, вследствие которой возможна преципитация. Эпирубицин можно применять совместно с другими ЛС, но они не должны смешиваться в одном шприце.

Особые указания. Венозный склероз чаще развивается при введении в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену. До начала проведения терапии и во время лечения (регулярно) следует контролировать картину периферической крови. Необходим строгий контроль за числом лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. При соблюдении необходимых мер предосторожности и хорошо скорректированных схемах применения лейкопения обычно носит временный характер, достигая самого низкого уровня между 10 и 14 днями, и возвращается к нормальным показателям к 21 дню.

До начала лечения и во время лечения следует проводить оценку лабораторных функций печени.

Эпирубицин менее токсичен, чем его структурный аналог — доксорубицин.

Сравнительное исследование показало соотношение кумулятивных доз, ведущих к одинаковому снижению кардиофункции, которое составляет порядка 2:1. О застойной сердечной недостаточности у больных, которым ранее не проводилось лечение доксорубицином, сообщалось только после приема кумулятивных доз, превышающих 1000 мг/м². Поэтому рекомендуется проводить тщательное наблюдение за кардиофункцией во время лечения, чтобы свести к минимуму риск сердечной недостаточности, и после каждого курса лечения, т.к. сердечная недостаточность может возникнуть даже через несколько недель после прекращения лечения и не реагировать на специфическое консервативное лечение. Уплощения или инверсия зубца Т, депрессия сегмента S-T или начинающаяся аритмия (обычно временная и обратимая) не обязательно являются показаниями к прерыванию лечения Веро-Эпирубицином. Однако снижение вольтажа QRS является первым проявлением кардиотоксичности. Кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, проявляется стойким снижением вольтажа QRS, удлинением систолы и снижением фракции выброса. Рекомендуется контролировать функцию сердца неинвазивными методами (эхокардиография) и, при необходимости, проводить измерение объема сердечного выброса методом радиоизотопной ангиографии.

Подобно другим цитотоксическим средствам, Эпирубицин может вызвать гиперурикемию в результате быстрого лизиса опухолевых клеток (необходимо тщательно контролировать содержиние мочевой кислоты в крови).

В экспериментальных исследованиях показано, что препарат обладает мутагенными, канцерогенными и эмбриотоксическими свойствами.

Не рекомендуется назначать эпирубицин в период беременности.

Женщинам детородного возраста, принимающим эпирубицин, следует избегать зачатия.

Эпирубицин следует вводить только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих соответствующий опыт.

Персоналу, работающему с препаратом, следует пользоваться защитными перчатками.

При случайном попадании порошка или раствора на кожу или слизистые оболочки требуется немедленное промывание водой с мылом. Конъюнктиву следут промывать физиологическим раствором.

Правила приготовления и введения раствора. Эпирубицин следует растворять в воде для инъекций.

Лиофилизат эпирубицина, мг	Растворитель, мл	Конечная концентрация, %
10	5	0,2
50	25	0,2

После добавления воды для инъекций флакон встряхивают до полного растворения препарата. Приготовленный раствор стабилен в течение 24 ч при комнатной темпратуре и в течение 48 ч при температуре от +4 до +10 °C. Раствор хранят в защищенном от света месте.

Эпирубицин следует вводить только в/в. Он неэффективен при пероральном приеме.

Эпирубицин вводят в/в струйно, вслед за введением 0,9% раствора натрия хлорида, предварительно следует убедиться, что игла правильно введена в вену. Этот метод максимально снижает риск попадания препарата из сосудов в ткани и обеспечивает возможность промывания вены 0,9% раствором натрия хлорида.

Форма выпуска. Лиофилизат по 10 и 50 мг во флаконах бесцветного стекла, в картонной пачке 1 флакон.

Срок хранения. 2 года. Не использовать позже даты, указанной на упаковке.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. В недоступном для детей месте.

Отпуск из аптек. По рецепту врача.

Производитель. ООО «ЛЭНС-Фарм».

Особые указания

Персоналу, работающему с порошком, следует использовать резиновые перчатки. Для получения 0,2% раствора для инъекций 10 мг порошка эпирубицина растворяют в 5 мл воды для инъекций, 50 мг — в 25 мл. Флакон встряхивают до полного растворения препарата. Приготовленный раствор стабилен в течение 24 ч при комнатной температуре и 48 ч при + 4°C — 10°C.

Состав и форма выпуска

1 флакон с порошком для приготовления инъекционного раствора для внутривенного введения содержит эпирубицина гидрохлорида 10 и 50 мг, а также маннит, метилгидробензоат; в картонной пачке 1 флакон.

Фармакологическое действие

Способствует образованию сшивок и разрывов в молекуле ДНК опухолевых клеток, блокирует матричную активность ДНК в системах ДНК-полимеразы и ДНК-зависимой РНК- полимеразы, тормозит синтез нуклеиновых кислот.

Фармакокинетика

Быстро и равномерно распределяется в тканях организма, не проходит через ГЭБ. Связывание с белками (преимущественно с альбумином) не зависит от концентрации препарата в крови и составляет 77%. Метаболизируется в печени путем окисления до основного метаболита — эпирубицинола (13-оксиэпирубицина), концентрация которого в плазме изменяется параллельно концентрации неизмененного препарата. Выводится в основном с желчью, частично (10%) — с мочой. T_1/2 — 40 ч. Общий Cl составляет 0,9 л/мин. Накапливается в эритроцитах.

Показания

Рак молочной железы, желудка, легкого, яичников, мочевого пузыря (поверхностный), саркома мягких тканей, остеосаркома, злокачественная лимфома, лимфогранулематоз, миеломная болезнь, лейкоз.

Противопоказания

Гиперчувствительность, выраженная депрессия миелоидного кроветворения (в результате ранее проведенных курсов лечения другими противоопухолевыми препаратами или радиотерапии), терапия кумулятивными дозами антрациклиновых антибиотиков в анамнезе, сердечная недостаточность (в т.ч. в анамнезе), беременность, кормление грудью, детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Способ применения и дозы

В/в (струйно), в течение 3–5 мин (вслед за введением 0,9% раствора натрия хлорида). При монотерапии, взрослым — 60–90 мг/м². Повторно — с интервалом 21 день. Больным с нарушениями функции костного мозга — снижают до 60–75 мг/м². Общую дозу на цикл можно вводить в течение 2–3 дней подряд. При печеночной недостаточности средней степени (билирубин 1,4–3 мг/100 мл крови) дозу снижают на 50%, при тяжелой (билирубин более 3 мг/100 мл крови) — на 75%. Общая курсовая доза — не более 1000 мг/м².

Внутрипузырно. 30–80 мг (через катетер), предварительно растворив в 25–50 мл 0,9% раствора натрия хлорида, (пузырь опорожняют через 1 ч после введения) 1 раз в 7 дней в течение 8 нед. Профилактика (после резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря) — 50 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед, затем — 1 раз в месяц в течение 11 мес.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие

Химически несовместим с гепарином. Не следует смешивать в одном шприце с другими препаратами.

Передозировка

Возможно усиление побочных эффектов.

Меры предосторожности

До начала проведения терапии и во время лечения следует регулярно контролировать картину периферической крови (число лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов), содержание мочевой кислоты в крови, функцию печени, сердечно-сосудистой системы. Следует помнить, что сердечная недостаточность может возникнуть через несколько недель после прекращения лечения и не отвечать на специфическое консервативное лечение. Рекомендуется контролировать функцию сердца неинвазивными методами (эхокардиография), при необходимости проводить измерение объема сердечного выброса методом радиоизотопной ангиографии.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать контрацептивные средства.

При случайном попадании порошка или раствора на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно промыть водой с мылом; при попадании на конъюнктиву — промыть физиологическим раствором.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): гипоплазия костного мозга, лейкопения (обычно носит транзиторный характер), тромбоцитопения, анемия; токсическое действие на миокард (снижение вольтажа QRS), аритмия, левожелудочковая недостаточность, повышение АД (редко).

Со стороны органов ЖКТ: стоматит (появление болезненных эрозивных зон по сторонам языка и в подъязычной области), тошнота, анорексия, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.

Прочие: местно — склерозирование вен (при экстравазации возможен некроз окружающих тканей), гипертермия, алопеция (в 60–90% случаев), сопровождающаяся прекращением роста бороды у мужчин, гиперурикемия, изменение цвета мочи на красный в течение 1–2 дней после введения.