Ремикейд
Фармакологическое действие
Селективный иммунодепрессант. Инфликсимаб является химерным соединением на основе гибридных мышиных и человеческих IgG1 моноклональных антител. Инфликсимаб обладает высоким аффинитетом к ФНОα, который представляет собой цитокин с широким биологическим действием, является посредником воспалительного ответа и участвует в реакциях иммунной системы. ФНОα играет роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНОα, снижая функциональную активность ФНОα.
Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНОα подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТα или ФНОβ) - цитокина, который может взаимодействовать с тем же рецептором, что и ФНОα.
Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике препарата Ремикейд® не предоставлены.Показания
— ревматоидный артрит. Лечение больных с ревматоидным артритом в активной форме, у которых проводившееся ранее лечение болезнь-модифицирующими антиревматическими лекарственными средствами, включая метотрексат, было неэффективным, а также лечение больных тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом в активной форме, которым ранее не проводилось лечение метотрексатом или иными болезнь-модифицирующими антиревматическими лекарственными средствами. Лечение проводят в комбинации с метотрексатом. Комбинированное лечение препаратом Ремикейд® и метотрексатом позволяет добиться уменьшения симптомов заболевания, улучшения функционального состояния и замедления прогрессирования повреждения суставов;
— болезнь Крона у взрослых. Лечение больных в возрасте 18 лет и старше с болезнью Крона в активной форме, средней или тяжелой степени, в т.ч. с образованием свищей, при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей ГКС и/или иммунодепрессанты (при свищевой форме - антибиотики, иммунодепрессанты и дренаж). Лечение препаратом Ремикейд® способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, заживлению слизистых оболочек и закрытию свищей, уменьшению числа свищей, снижению дозы или отмене ГКС, улучшению качества жизни больных;
— болезнь Крона у детей и подростков. Лечение больных детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно, с болезнью Крона в активной форме, средней или тяжелой степени при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей ГКС и/или иммунодепрессанты. Лечение препаратом Ремикейд® способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, снижению дозы или отмене ГКС, улучшению качества жизни больных;
— язвенный колит. Лечение больных с язвенным колитом, у которых традиционная терапия была недостаточно эффективна. Лечение препаратом Ремикейд® способствует заживлению слизистой оболочки кишечника, уменьшению симптомов заболевания, снижению дозы или отмене ГКС, уменьшению потребности в стационарном лечении, установлению и поддержанию ремиссии, улучшению качества жизни больных;
— анкилозирующий спондилоартрит. Лечение больных с анкилозирующим спондилоартритом с выраженными аксиальными симптомами и лабораторными признаками воспалительной активности, не ответивших на стандартную терапию. Лечение препаратом Ремикейд® позволяет достигнуть уменьшения симптомов заболевания и улучшения функциональной активности суставов;
— псориатический артрит. Лечение больных с прогрессирующим псориатическим артритом в активной форме. Лечение препаратом Ремикейд® позволяет достигнуть уменьшения симптомов артрита и улучшения функциональной активности пациентов, а также уменьшения степени тяжести псориаза по индексу PASI (учитывает площадь поражения кожи и выраженность симптомов);
— псориаз. Лечение больных с псориазом тяжелой степени, подлежащих системной терапии, а также больных с псориазом средней степени тяжести при неэффективности или наличии противопоказаний к ПУФА-терапии. Лечение препаратом Ремикейд® приводит к уменьшению воспалительных явлений в эпидермисе и нормализации процесса дифференцировки кератиноцитов.
Режим дозирования
Введение препарата Ремикейд® должно осуществляться под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или воспалительных заболеваний кишечника.
Препарат вводят в/в капельно в течение не менее 2 ч, со скоростью не более 2 мл/мин, с использованием инфузионной системы с встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью (размер пор не более 1.2 мкм).
Лечение ревматоидного артрита
Начальная разовая доза препарата Ремикейд® составляет 3 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения (инициирующая фаза лечения), и далее каждые 8 недель (поддерживающая фаза лечения). Общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом. При отсутствии эффекта после 12 недель лечения следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии. Лечение препаратом Ремикейд® следует проводить одновременно с применением метотрексата.
Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у взрослых
Ремикейд® вводят однократно в дозе 5 мг/кг. При отсутствии эффекта в течение 2 недель после первого введения повторное назначение препарата Ремикейд® не представляется целесообразным. Для пациентов, имевших положительный эффект после первого введения препарата Ремикейд®, лечение можно продолжить, при этом следует выбрать один из двух возможных вариантов стратегии лечения:
— препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и затем каждые 8 недель; в поддерживающую фазу лечения некоторым пациентам для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг;
— препарат вводят повторно в той же дозе только при рецидиве заболевания, при условии, что после первого введения прошло не более 16 недель (из-за повышенного риска развития аллергических реакций замедленного типа).
Общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом.
Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно
Первоначальная доза препарата Ремикейд® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения и далее - каждые 8 недель. У некоторых пациентов для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг. Лечение препаратом Ремикейд® следует проводить одновременно с применением иммуномодуляторов - 6-меркаптопурина, азатиоприна или метотрексата. При отсутствии эффекта от лечения в течение 10 недель дальнейшее применение препарата Ремикейд® не рекомендуется. При наличии ответа на терапию препаратом Ремикейд® общая длительность курса лечения определяется лечащим врачом.
Лечение болезни Крона с образованием свищей у взрослых
Ремикейд® вводят в разовой дозе 5 мг/кг, затем введение препарата в той же дозе производят через 2 недели и 6 недель после первого введения. При отсутствии эффекта после введения этих трех доз продолжение лечения препаратом Ремикейд® представляется нецелесообразным. При наличии эффекта лечение можно продолжить, при этом следует выбрать один из двух возможных вариантов лечения:
— препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и затем каждые 8 недель;
— препарат вводят повторно в той же дозе - при рецидиве заболевания, при условии, что после первого введения прошло не более 16 недель (из-за повышенного риска развития аллергических реакций замедленного типа).
Общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом.
Сравнительных исследований указанных двух вариантов лечения болезни Крона не проводилось. Имеющиеся данные о применении препарата по второму варианту стратегии лечения - повторном введении в случае рецидива - ограничены.
Лечение язвенного колита
Первоначальная доза препарата составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 8 недель. У некоторых пациентов для достижения эффекта может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг. Имеющиеся данные свидетельствуют о наступлении эффекта от терапии в срок до 14 недель. Если в течение этого времени эффекта не наступило, следует тщательно взвесить вопрос о целесообразности продолжения лечения. При наличии ответа на терапию общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом.
Лечение анкилозирующего спондилоартрита
Первоначальная доза препарата Ремикейд® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 6-8 недель. При отсутствии эффекта в течение 6 недель (после введения двух доз) продолжать лечение не рекомендуется.
Лечение псориатического артрита
Первоначальная доза препарата Ремикейд® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 6-8 недель. Лечение можно проводить в комбинации с метотрексатом или без метотрексата (при непереносимости или при наличии противопоказаний), общая длительность курса лечения определяется лечащим врачом.
Лечение псориаза
Первоначальная доза препарата Ремикейд® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 8 недель. При отсутствии эффекта в течение 14 недель (после введения четырех доз) продолжать лечение не рекомендуется. Общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом.
Повторное назначение препарата Ремикейд® при ревматоидном артрите и болезни Крона
В случае рецидива заболевания Ремикейд® может быть снова назначен в течение 16 недель после введения последней дозы. Повторное применение препарата через 2-4 года после введения последней дозы у 10 пациентов с болезнью Крона сопровождалось развитием аллергических реакций замедленного типа. Риск развития этих реакций в интервале 16 недель-2 года не известен. Поэтому проведение повторного лечения с интервалом более 16 недель не рекомендуется.
Повторное назначение препарата Ремикейд® при язвенном колите
Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 8 недель) до настоящего времени не установлены.
Повторное назначение препарата Ремикейд® при анкилозирующем спондилоартрите
Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 6-8 недель) до настоящего времени не установлены.
Повторное назначение препарата Ремикейд® при псориатическом артрите
Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 8 недель) до настоящего времени не установлены.
Повторное назначение препарата Ремикейд® при псориазе
Опыт эпизодического применения препарата Ремикейд® у пациентов с псориазом по прошествии периода без лечения показывает, что терапия может оказаться менее эффективной и сопровождаться более высокой частотой инфузионных реакций по сравнению с указанно выше схемой применения.
Правила приготовления инфузионного раствора
1. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов препарата Ремикейд® (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба) и требуемый объем готового раствора препарата.
2. Содержимое каждого флакона растворить в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21 калибра (0.8 мм) или меньшего. Перед введением растворителя с флакона снимают пластиковую крышку и протирают пробку 70% раствором этилового спирта. Иглу шприца вводят во флакон через центр резиновой пробки, струю воды направляют по стенке флакона.
Не используйте флакон при отсутствии в нем вакуума (определяется при прокалывании иглой пробки флакона).
Следует осторожно перемешать раствор вращением флакона до полного растворения лиофилизированного порошка. Избегать продолжительного и колебательного перемешивания.
Не встряхивать. При растворении возможно образование пены, в этом случае раствору следует дать постоять в течение 5 мин.
Полученный раствор должен быть бесцветным или слабо желтого цвета и опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество мелких полупрозрачных частиц, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором присутствуют темные частицы, а также с измененным цветом применению не подлежит.
3. Довести общий объем приготовленной дозы раствора препарата Ремикейд® до 250 мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешка, содержащего 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида, удаляют объем, равный объему приготовленного раствора препарата Ремикейд® на воде для инъекций. После этого медленно добавляют ранее приготовленный раствор препарата Ремикейд® в бутылку или инфузионный мешок с 0.9% раствором натрия хлорида и осторожно перемешивают. Нельзя вводить препарат неразведенным!
4. В связи с отсутствием в препарате консерванта введение инфузионного раствора должно быть начато как можно скорее и не позже 3 ч после его приготовления.
5. Не следует вводить Ремикейд® совместно с какими-либо другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.
6. Инфузионный раствор перед началом введения должен быть проверен визуально. В случае наличия непрозрачных частиц, посторонних включений и измененного цвета он не подлежит применению.
7. Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему применению не подлежит и должна быть уничтожена.
Побочное действие
В клинических исследованиях побочные реакции отмечались приблизительно у 60% больных, получавших Ремикейд®, и у 40% больных, получавших плацебо.
Наиболее частыми побочными реакциями и наиболее частыми причинами для прекращения лечения были инфузионные реакции: одышка, крапивница, головная боль.
У пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона и псориазом повторное назначение препарата Ремикейд® после прошествия периода без лечения сопровождалось более частым возникновением инфузионных реакций, чем при регулярном применении.
В клиническом исследовании с участием пациентов, страдающих средне-тяжелым и тяжелым псориазом, оценивалась эффективность и безопасность длительной поддерживающей терапии препаратом Ремикейд® в сравнении с повторным лечением (эпизодическая терапия) по индукционной схеме. Серьезные инфузионные реакции наблюдались у 4 % пациентов из группы эпизодической терапии и у менее чем 1% пациентов из группы регулярной поддерживающей терапии. Пациенты, включенные в данное исследование, не получали никакой сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Эпизодическое лечение в данном исследовании определялось как повторное назначение индукционного курса, состоящего максимум из 4 введений препарата Ремикейд® (на 0, 2, 6 и 14 неделях) при обострении заболевания, наступившем после прекращения лечения. Большинство серьезных инфузионных реакций в данном исследовании возникало на втором введении (2 неделя).
Симптомы инфузионных реакций: одышка, крапивница, отек лица, артериальная гипотензия.
Во всех случаях лечение препаратом Ремикейд® было прекращено. Назначалась соответствующая терапия, в результате которой симптомы инфузионных реакций купировались.
В таблице перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, а также в постмаркетинговой практике (в т.ч. с летальным исходом). Побочные реакции по системам организма распределены по частоте на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (<1/10 - ≥1/100), нечасто (<1/100 - ≥1/1000), редко (<1/1000 - ≥1/10 000), очень редко (<1/10 000, в т.ч. единичные случаи). Постмаркетинговые сообщения поступают спонтанно, а размер популяции, в которой они регистрируются, не известен, что не позволяет рассчитать частоту побочных реакций. Соответственно, она остается неизвестной. В каждой колонке побочные реакции расположены в порядке убывания серьезности.
В связи с отсутствием информации о численности популяции, в которой были зарегистрированы постмаркетинговые побочные эффекты при лечении препаратом Ремикейд®, достоверно оценить частоту того или иного побочного эффекта и установить причинно-следственную с лечением не всегда представляется возможным.
Таблица. Побочные реакции, выявленные при клинических испытаниях и в постмаркетинговой практике
| Частота реакции | Характер реакции |
| Механизмы сопротивляемости организма инфекциям | |
| часто | вирусная инфекция (грипп, герпес) |
| нечасто | сепсис, туберкулез, абсцесс, бактериальная инфекция, грибковая инфекция (особенно кандидоз), целлюлит |
| очень редко | оппортунистические инфекции (атипичная микобактериальная инфекция, пневмоцистная пневмония, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, аспергиллез, листериоз), реактивация гепатита B, сальмонеллез |
| Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) | |
| редко | лимфома |
| очень редко | гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (подростки и молодые люди с болезнью Крона), неходжкинская лимфома и болезнь Ходжкина |
| Со стороны иммунной системы | |
| часто | реакции по типу сывороточной болезни |
| нечасто | анафилактические реакции, аллергические реакции со стороны дыхательного тракта, образование аутоантител, изменение факторов комплемента, реакция по типу волчанки |
| очень редко | анафилактический шок, сывороточная болезнь, васкулит, реакции по типу саркоидоза |
| Со стороны системы кроветворения | |
| нечасто | нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз |
| очень редко | агранулоцитоз, гемолитическая анемия, идиопатическая и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения |
| Со стороны психики | |
| нечасто | депрессия, амнезия, беспокойство, спутанность сознания, бессонница, сонливость, нервозность, апатия |
| Со стороны нервной системы | |
| часто | головная боль, вертиго, головокружение |
| нечасто | демиелинизирующие заболевания ЦНС (рассеянный склероз, ретробульбарный ринит) |
| редко | менингит |
| очень редко | демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы (синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия и мультифокальная моторная невропатия), демиелинизирующие заболевания ЦНС (неврит зрительного нерва), поперечный миелит, эпилептические припадки, невропатии, гипестезия, парестезии, чувство онемения или покалывания |
| Со стороны органа зрения | |
| нечасто | эндофтальмит, кератит, конъюнктивит, периорбитальный отек, мейбомит, кератоконъюнктивит |
| очень редко | преходящее падение остроты зрения |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | |
| часто | приливы |
| нечасто | нарастающая сердечная недостаточность, аритмия, обморок, брадикардия, цианоз, сердцебиение, артериальная гипотензия, нарушение периферического кровообращения, гипертензия, тромбофлебит, экхимоз/гематома, петехии, спазм сосудов, сильные "приливы" |
| редко | тахикардия, циркуляторная недостаточность |
| очень редко | сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, ишемия миокарда/инфаркт миокарда |
| Со стороны дыхательной системы | |
| часто | инфекция нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония), инфекция верхних дыхательных путей, синусит, одышка |
| нечасто | носовое кровотечение, бронхоспазм, плеврит, отек легких |
| редко | плевральный выпот |
| очень редко | интерстициальная болезнь легких (интерстициальный пневмонит/легочный фиброз), быстрое прогрессирование интерстициальной болезни легких |
| Со стороны пищеварительной системы | |
| часто | боль в животе, диарея, тошнота, диспепсия |
| нечасто | дивертикулит, желудочно-пищеводный рефлюкс, запор, хейлит |
| редко | перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, стеноз кишечника |
| очень редко | панкреатит |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| часто | повышение активности печеночных трансаминаз |
| нечасто | холецистит, нарушение функции печени |
| редко | гепатит |
| очень редко | печеночная недостаточность, аутоиммунный гепатит, повреждение гепатоцитов, желтуха |
| Со стороны кожи и ее придатков | |
| часто | крапивница, сыпь, зуд, повышенная потливость, сухость кожи |
| нечасто | буллезная сыпь, фурункулез, грибковый дерматит, онихомикоз, экзема, себорея, розовые угри, бородавки, гиперкератоз, алопеция, пигментация кожи |
| очень редко | токсический эпидермальный некролиз (синдром Лаейлла), синдром Стивенса-Джонсона, псориаз, в т.ч. первично диагностированный и пустулезный (преимущественно ладонно-подошвенная форма), многоформная эритема |
| Со стороны костно-мышечной системы | |
| нечасто | артралгия, миалгия, боль в спине |
| Со стороны мочевыделительной системы | |
| нечасто | пиелонефрит, инфекция мочевыводящих путей |
| Со стороны репродуктивной системы | |
| нечасто | вагинит |
| Со стороны организма в целом | |
| часто | инфузионные реакции, боль в груди, повышенная утомляемость, лихорадка |
| нечасто | замедленное заживление ран, озноб, |
| редко | образование гранулематозных очагов |
| Местные реакции | |
| нечасто | реакции в месте инъекции, в т.ч. отек, боль |
| Со стороны лабораторных показателей | |
| часто | повышение активности печеночных трансаминаз |
| нечасто | образование аутоантител, нарушение выработки факторов комплемента |
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА)
Безопасность и эффективность препарата Ремикейд® изучались в двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании, состоящем из двух фаз. Было включено 120 пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с активным ЮРА, не ответивших на терапию метотрексатом. Первая фаза, плацебо-контролируемая, длилась 14 недель. Пациенты получали Ремикейд® в дозе 3 мг/кг или плацебо в/в на 0, 2 и б неделях. Во вторую фазу пациенты, получавшие плацебо, переключались на терапию препаратом Ремикейд® в дозе 6 мг/кг с введением на 14, 16, 20 неделях и далее каждые 8 недель, а у пациентов, получавших препарат Ремикейд®, продолжали терапию в той же дозе с введением на 14, 20 неделях и далее каждые 8 недель. В обеих группах лечение продолжалось в течение максимум 44 недель.
Инфузионные реакции наблюдали у 35% больных ЮРА, получавших препарат Ремикейд® в дозе 3 мг/кг, и 17.5% больных, у которых доза Ремикейда составляла 6 мг/кг. При применении препарата Ремикейд® в дозе 3 мг/кг у 4 из 60 пациентов наблюдались серьезные инфузионные реакции.
При применении препарата Ремикейд® в дозе 6 мг/кг серьезные инфузионные реакции зарегистрировали у 2 из 57 пациентов. Двое из 6 пациентов с серьезными инфузионными реакциями получали инфликсимаб путем быстрой инфузии (длительностью менее 2 ч).
Иммуногенность: антитела к инфликсимабу выявлены у 38% больных ЮРА, получавших Ремикейд® в дозе 3 мг/кг, и у 12% больных, у которых доза составляла 6 мг/кг.
В первой группе титры антител были существенно выше, чем во второй.
Инфекции: развитие инфекций наблюдали у 68% детей с ЮРА, получавших инфликсимаб 3 мг/кг в комбинации с метотрексатом до 52 недель, у 65% детей с ЮРА, получавших 6 мг/кг инфликсимаба в комбинации с метотрексатом в течение 38 недель, и у 47% детей с ЮРА, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом в течение 14 недель. Чаще всего встречались инфекции верхних отделов дыхательных путей и фарингит, а наиболее распространенной серьезной инфекцией была пневмония. Кроме того, наблюдали развитие ветряной оспы у 1 пациента и опоясывающего герпеса у 1 пациента.
Инфузионные реакции
В качестве таковых при проведении клинических испытаний рассматривались любые побочные реакции, возникшие во время инфузии или в течение 1-2 ч после нее. В клинических испытаниях частота развития инфузионных реакций при применении препарата Ремикейд® составила около 18% и около 5% - в группе сравнения (плацебо). Примерно 3% пациентов были вынуждены прекратить лечение в связи с развитием инфузионных реакций, при этом у всех пациентов реакции были обратимыми (после медикаментозной терапии или без нее).
Из пациентов, получавших инфликсимаб и перенесших инфузионные реакции в индуктивном периоде, у 27% в поддерживающем периоде развились повторные реакции. Из пациентов, у которых в индуктивном периоде инфузионные реакции зафиксированы не были, у 9% отмечалось развитие данных реакций в поддерживающем периоде.
В постмаркетинговой практике при применении препарата Ремикейд® отмечались анафилактоидные реакции, включая отек глотки/гортани и выраженный бронхоспазм. Исключительно редко отмечалось преходящее падение остроты зрения, признаки ишемии миокарда/инфаркт миокарда в течение 2 ч после инфузии.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа
В клинических испытаниях, включавших 41 пациента, которым лечение препаратом Ремикейд® проводилось повторно спустя 2-4 года после предыдущего введения препарата, у 10 пациентов отмечались побочные эффекты, которые развивались спустя 3-12 дней после повторной инфузии. У 6 пациентов эти реакции были серьезными. В числе симптомов были миалгия и/или артралгия, сопровождающиеся лихорадкой и/или сыпью. У части пациентов отмечены также зуд, отек лица, губ или рук, дисфагия, крапивница, боль в горле и/или головная боль. Во всех случаях медикаментозными средствами удавалось добиться улучшения или исчезновения симптомов. В клинических исследованиях и постмаркетинговом применении при повторном назначении препарата Ремикейд® с интервалом менее 1 года после предыдущего введения указанные явления отмечались нечасто. В клинических исследованиях у 1% больных псориазом в начале курса лечения препарата Ремикейд® отмечались артралгия, миалгия, лихорадка и сыпь.
Инфекционные осложнения
В клинических исследованиях присоединение инфекции, потребовавшей лечения, было отмечено у 35% больных, получавших терапию препаратом Ремикейд®, и у 22% больных, получавших плацебо. Вместе с тем, серьезные инфекционные осложнения, такие как пневмония, были отмечены у 5% пациентов в обеих группах - получавших препарат Ремикейд® и получавших плацебо. В клинических исследованиях у 1% больных псориазом после поддерживающего лечения препаратом Ремикейд® в течение 24 недель, развились серьезные инфекционные осложнения, при этом в контрольной группе (плацебо) серьезных инфекционных осложнений отмечено не было. В постмаркетинговой практике инфекционные осложнения были наиболее частыми серьезными побочными эффектами, в отдельных случаях с фатальным исходом. Примерно 50% всех фатальных исходов было связано с инфекционными осложнениями. Сообщалось о случаях развития туберкулеза, включая милиарный туберкулез и туберкулез с внелегочной локализацией, в некоторых случаях с фатальным исходом.
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания
В клинических исследованиях отмечены случаи появления или рецидива злокачественного новообразования. Частота развития лимфомы у пациентов, которым проводилось лечение препаратом Ремикейд®, была выше, чем ожидаемая частота развития этого заболевания у населения в целом. Частота иных форм злокачественных новообразований у пациентов, которым проводилось лечение препаратом Ремикейд®, не превышала, а в контрольной группе пациентов была ниже ожидаемой частоты у населения в целом. Потенциальная роль терапии блокаторами ФНО в развитии злокачественных новообразований неизвестна.
Сердечно-сосудистая недостаточность
Во II фазе клинических испытаний препарата Ремикейд® у больных с сердечно-сосудистой недостаточностью средней или тяжелой степени было отмечено увеличение смертности в связи с нарастанием сердечно-сосудистой недостаточности на фоне терапии препаратом Ремикейд®, особенно при применении повышенной дозы 10 мг/кг (двукратное превышение максимальной рекомендованной терапевтической дозы),
В постмаркетинговой практике также сообщалось о случаях нарастания сердечно-сосудистой недостаточности на фоне применения препарата Ремикейд® - при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Кроме того, имелись редкие сообщения о впервые выявленной сердечно-сосудистой недостаточности, в т.ч. у больных, не имевших ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.
Изменения со стороны печени и желчевыводящих путей
В постмаркетинговой практике имелись очень редкие сообщения о появлении желтухи и неинфекционного гепатита, в некоторых случаях имеющего признаки аутоиммунного гепатита, у пациентов, получавших Ремикейд®. Отмечены единичные случаи развития печеночной недостаточности, приведшие к необходимости пересадки печени или фатальному исходу. Причинно-следственной связи между развитием этих явлений и лечением препаратом Ремикейд® не установлено. Также как и при применении других иммунодепрессантов, при применении препарата Ремикейд® отмечались случаи обострения гепатита В у больных, являющихся хроническими вирусоносителями (имеющих положительную реакцию на HBsAg).
В клинических исследованиях у больных на фоне лечения препаратом Ремикейд® наблюдалось слабое или умеренное повышение активности АЛТ и ACT без развития выраженного повреждения печени. Наблюдалось повышение АЛТ до уровня, равного или превышающего 5-кратное значение ВГН. Повышение аминотрансфераз (АЛТ в большей степени, чем ACT ) отмечалось чаще в группе больных, получавших Ремикейд®, чем в контрольной группе. Это отмечалось как в случае применения препарата Ремикейд® в качестве монотерапии, так и при его применении в комбинации с другими иммунодепрессантами. В большинстве случаев повышение аминотрансфераз было преходящим, однако у небольшого числа пациентов это повышение было более продолжительным. В целом, повышение активности АЛТ и ACT протекало бессимптомно, при этом уменьшение или возврат к исходному уровню этих показателей происходил независимо от того, продолжалось или прекращалось лечение препаратом Ремикейд®, или менялась сопутствующая терапия.
Побочные эффекты у детей, страдающих болезнью Крона
В целом, побочные эффекты у детей были сходными по типу и частоте с побочными эффектами у взрослых пациентов при этом заболевании. Имевшиеся некоторые отличия описаны ниже.
Следующие побочные эффекты отмечались чаще у детей (n=103), получавших Ремикейд® в дозе 5 мг/кг в течение 54 недель, чем у взрослых (n=385), которым проводилось аналогичное лечение: анемия (10.7%), кровь в кале (9.7%), лейкопения (8.7%), приливы (8.7%), вирусные инфекции (7.8%), нейтропения (6.8%), переломы костей (6.8%), бактериальные инфекции (5.8%), аллергические реакции со стороны дыхательных путей (5.8%). Присоединение инфекции отмечено у 56.3% пациентов, рандомизированных в исследовании REACH, и у 50.3% пациентов в исследовании ACCENT 1 (доза препарата Ремикейд® 5 мг/кг). В исследовании REACH инфекции чаще встречались у пациентов, получавших инфузии препаратом Ремикейд® с интервалом 8 недель, чем у пациентов, получавших инфузии препарата Ремикейд® с интервалом 12 недель (73.6% и 38% соответственно). При этом серьезные инфекции были отмечены у 3 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 4 пациентов из группы с 12-недельным интервалом лечения. Наиболее частыми инфекционными осложнениями были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, наиболее частым серьезным инфекционным осложнением был абсцесс. Пневмония развилась у 2 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 1 пациента из группы с 12-недельным интервалом лечения. Herpes zoster выявлен у 2 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения.
В исследовании REACH в среднем у 17.5% пациентов отмечено появление 1 или более инфузионной реакции, при этом в группе с интервалом лечения 8 недель инфузионные реакции отмечались у 17%, а в группе с 12-недельным интервалом - у 18% пациентов. Серьезных инфузионных реакций зарегистрировано не было, у двух пациентов были отмечены анафилактические реакции, не имевшие серьезного характера. Антитела к инфликсимабу обнаружены у 3 детей (2.9%).
В постмаркетинговый период наиболее частыми побочными эффектами при лечении препаратом Ремикейд® у пациентов детского возраста были: инфекции, в т.ч. оппортунистические инфекции и туберкулез, некоторые с фатальным исходом, инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. Также отмечены спонтанные побочные эффекты серьезного характера, которые включали в себя случаи малигнизации, преходящие нарушения печеночных ферментов, волчаночно-подобный синдром и появление антител. Кроме того были зарегистрированы редкие случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у подростков и взрослых людей молодого возраста, страдающих болезнью Крона, получавших лечение препаратом Ремикейд®. Редко (<1/1000) и очень редко (<1/10 000) регистрировались злокачественные новообразования у детей и лейкозы.
В связи с тем, что постмаркетинговые сообщения о побочных эффектах при лечении препаратом Ремикейд® пациентов детского возраста были спонтанными, а размер популяции при этом известен не был, оценить действительную частоту того или иного побочного эффекта и установить причинно-следственную связь между этими побочными эффектами и лечени