Описание лекарственной формы

Прозрачная бесцветная или желто-зеленая жидкость.

Инструкция

Одобрено Фармакологическим государственным комитетом МЗ 10 октября 1996 г.

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата РЕЛАНИУМ (Relanium)

Химическое рациональное название:

7-хлор−1,3-дигидро−1-метил−5-фенил−2Н−1,4-бензодиазепин−2-он

Состав

1 мл раствора для инъекций содержит:

активное вещество — диазепам 5 мг,

вспомогательные вещества — пропиленгликоль 450 мг, этанол безводный 100 мг, спирт бензиловый 15 мг, натрия бензоат 48,8 мг, кислота уксусная ледяная 2,3 мг, 10% раствор уксусной кислоты до рН примерно 6,0–7,5, вода для инъекций — до 1 мл.

Описание

Бесцветная или желто-зеленая прозрачная жидкость, содержащаяся в ампулах из бесцветного нейтрального стекла, отвечающего требованиям для стекла из ампул.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Диазепам является средством из группы бензодиазепинов. Оказывает действие посредством рецепторного комплекса GABA-A. В комплексе GABA-A находится рецептор, который связывает бензодиазепины, что в свою очередь вызывает связывание гамма-аминомасляной кислоты с этим рецептором. Это приводит к усилению проникновения ионов хлора в нейрон, его гиперполяризации и торможению биоэлектроактивности. В результате этого усиливается тормозящее действие GABA-A в ЦНС.

Вероятно, посредством рецепторного комплекса GABA-A бензодиазепины оказывают противотревожное, снотворное, противосудорожное и миорелаксирующее действия.

В/в введение диазепама используется в экстренных случаях и действие наступает в течение нескольких минут.

Фармакокинетика

После в/м введения диазепам всасывается неполностью и неравномерно. Биодоступность препарата после в/м введения меньше, чем после перорального введения. Действие препарата наступает через 30–60 мин. C_max после в/м введения достигается через 60 мин с момента введения.

Диазепам после в/в введения очень быстро распределяется в тканях органов, прежде всего в головном мозге и печени. Противосудорожное действие наступает через несколько минут с момента введения. C_max диазепама в плазме изменчива и зависит от дозы. C_max в плазме определяется через 15 мин. Связывается с белками на 95–99%. Проходит через плаценту и ГЭБ.

Объем распределения изменчив и зависит от возраста, массы тела, пола пациента, составляет 0,18–1,7 л/кг.

Метаболизируется в печени до активных метаболитов: N-диметилдиазепама, темазепама и оксазепама. N-диметилдиазепам (нордиазепам), до которого диазепам метаболизируется в 50%, кумулируется в головном мозге и имеет Т_1/2 50–100 ч (нордиазепам); в большей степени отвечает за длительное и сильное противосудорожное действие препарата. Соединения, подлежащие метаболизму путем диметилирования и гидроксилирования, связываются с глюкуроновой кислотой примерно в 50% (диапазоне 20,7–68,2%) и примерно в 15% с желчью (1,99–26,76%). Не отмечена печеночно-кишечная циркуляция диазепама и N-диметилдиазепама. Т_1/2 диазепама, введенного в/в путем, составляет 32 ч. Полный почечный Cl составляет 20–33 мл/мин.

У людей пожилого возраста Т_1/2 увеличивается. У пациентов с печеночной недостаточностью Т_1/2 увеличивается и уменьшается почечный Cl. У людей с почечной недостаточностью, ввиду отсутствия достаточных фармакокинетических данных, рекомендуется уменьшение дозы вдвое.

Диазепам и его первый активный метаболит проходит через плацентарный барьер путем пассивной диффузии, проникает в грудное молоко.

Показания

— Судороги и судорожное состояние,

— состояние страха и тревоги,

— острый синдром алкогольного делирия,

— для премедикации в анестезиологии,

— эклампсия беременных,

— состояния повышенного мышечного напряжения,

— столбняк,

— детская эклампсия.

Противопоказания

— Гиперчувствительность к бензодиазепинам, бензиловому спирту, пропиленгликолю,

— узкоугольная глаукома,

— миастения,

— тяжелая хроническая недостаточность дыхания, синдром ночного апноэ, недостаточность дыхания с гиперкапнией,

— тяжелые состояния алкогольного делирия,

— выраженные нарушения функции печени и почек,

— спинномозговая и мозговая атаксия,

— новорожденные и недоношенные дети,

— период грудного вскармливания.

Побочные действия

Сонливость, усталость, апатия, замедление двигательных реакций, расстройство памяти (антероградная амнезия).

Редко могут наблюдаться: парадоксальные реакции возбуждения, бессонница, чрезмерный аппетит, расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, диарея/запор), головные боли и головокружение, артериальная гипотензия, сухость слизистой оболочки ротовой полости, дизурия, кожные аллергические реакции, расстройства полового влечения, угнетение дыхания (при быстром введении препарата в определенной дозе).

Взаимодействие

Диазепам не следует применять в сочетании с трициклическими антидепрессантами (возможно усиление депрессивного действия на ЦНС, повышение концентрации антидепрессивных средств и усиление холинергического действия), фенотиазинами и другими нейролептиками, барбитуратами и ингибиторами МАО (возможно усиление депрессивного действия на ЦНС), карбамазепином, фенитоином, наркотическими анальгетиками (возможно усиление депрессивного действия на дыхательный центр), леводопой, циметидином и омепразолом (замедляют метаболизм диазепама, увеличивают его концентрацию в крови и продлевают время действия), рифампицином (уменьшает концентрацию диазепама и ослабляет его действие).

Одновременное применение диазепама и этилового спирта вызывает усиление депрессивного влияния на ЦНС (главным образом депрессивное действие на дыхательный центр), способствует развитию синдрома патологического опьянения.

Передозировка

Диазепам, является средством, обладающим относительно малой токсичностью. Симптомы передозировки могут появиться после превышения рекомендуемой дозы в несколько раз. В этом случае симптомами передозировки являются: чрезмерная сонливость, нарушение равновесия, координации движений, мышечная слабость, расстройство сознания, речи (дизартрия), незначительная артериальная гипотензия.

В случае значительного превышения рекомендуемых доз ведущим симптомом является расстройство сознания.

Терапевтическое воздействие заключается в наблюдении за больным в условиях интенсивной терапии с мониторингом деятельности сердца, дыхания и АД. Симптоматическое воздействие ведется по принципам интенсивной терапии. Методы ускоренного удаления — форсированный диурез, гемодиализ, гемоперфузия являются неэффективными.

При отравлениях бензодиазепинами с тяжелым течением применяют флумазенил в качестве специфического антидота — конкуретного антагониста бензодиазепиновых рецепторов. Данный антидот используют при тяжелых отравлениях, при которых больной принял наряду с бензодиазепинами другие средства, оказывающие депрессивное действие на ЦНС.

Способ применения и дозы

В/в (медленно в течение 3 мин) для достижения немедленного действия в течение нескольких минут, в/м не рекомендуется ввиду достижения субтерапевтической концентрации через 60 мин с момента введения.

При столбняке путь введения зависит от интенсивности симптомов, в случаях, требующих очень быстрой мышечной релаксации необходимо в/в введение.

При судорогах и судорожном состоянии: детям от 2 до 5 лет — 0,2–0,5 мг/кг в/в медленно (в случае необходимости введение препарата повторяют через 10–15 мин), старше 5 лет — 1 мг (в случае необходимости введение препарата повторяют через 10–15 мин), взрослым — 5–10 мг (в случае необходимости введение препарата повторяют через 10–15 мин до достижения общей дозы 30 мг).

При состоянии тревоги и страха — начальная доза 5–10 мг, повторное введение через 3–4 ч.

При остром синдроме алкогольного делирия — 10 мг в/в, далее 5–10 мг через каждые 3–4 ч, поддерживающее лечение — в/в капельно 100 мг в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы в средней дозе 2,5–5 мг/ч.

Для премедикации в анестезиологии — за 30–60 мин до операции или непосредственно перед операцией 5–10 мг в/в медленно.

При эклампсии беременных — 5–10 мг, далее через 10–15 мин повторно до достижения общей дозы 30 мг.

При состоянии повышенного мышечного напряжения и столбняке — начальная доза 10 мг в/в медленно или глубоко в/м, далее в/в капельно 10 мг диазепама в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы в дозе 5–15 мг/ч.

При детской эклампсии рекомендуется применение диазепама в форме ректальных микровливаний (препарат Релсед).

В/в применение диазепама у новорожденных возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для жизни.

Больным пожилого возраста, а также с заболеваниями печени, органическими повреждениями ЦНС, с тяжелыми формами сердечной недостаточности и дыхательной недостаточности необходимо уменьшение дозы вдвое.

У больных с почечной недостаточностью и больных, находящихся на диализе длительное время, не существует специфической дозировки. Однако не следует превышать дозу 15 мг/сут.

Особые указания

При использовании препарата следует воздержаться от работы, требующей быстрой психоэмоциональной реакции (вождение транспорта, работа с механизмами).

Форма выпуска

Раствор для инъекций 5 мг/1 мл в ампулах по 2 мл, в картонной коробке по 5, 10 или 50 штук.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте, недоступном для детей.

Срок годности

5 лет.

Условия отпуска

Исключительно для лечения в стационарных условиях.

Производитель

Варшавский фармацевтический завод, Польша

Особые указания

При использовании препарата следует воздерживаться от работы, требующей быстрой психоэмоциональной реакции (вождение транспорта, работа с механизмами).

Во время лечения Реланиумом^® запрещен прием алкоголя.

Состав и форма выпуска

Раствор для в/в и в/м введения	1 мл
диазепам	5 мг
вспомогательные вещества: пропиленгликоль; этанол; спирт бензиловый; натрия бензоат; кислота уксусная; вода для инъекций

в ампулах по 2 мл; в коробке 5, 10 или 50 ампул.

Фармакокинетика

После в/м введения диазепам всасывается неполностью и неравномерно (зависит от места введения); при введении в дельтовидную мышцу — абсорбция быстрая и полная. Биодоступность — 90%. C_max в плазме крови после в/м введения достигается через 0,5–1,5 ч с момента введения и в пределах 0,25 ч при в/в введении. Равновесные концентрации достигаются при постоянном приеме через 1–2 нед.

Диазепам и его метаболиты проходят через ГЭБ и плацентарный барьеры, обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях, соответствующих 1/10 части концентрации в плазме. Связывание с белками — 98%.

Метаболизируется в печени с участием ферментной системы CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 до фармакологически очень активного десметилдиазепама и менее активных темазепама и оксазепама.

Выводится почками — 70% (в виде глюкуронидов), в неизмененном виде — 1–2% и менее 10% — с каловыми массами. Т_1/2 десметилдиазепама — 30–100 ч, темазепама — 9,5–12,4 ч и оксазепама — 5–15 ч. Т_1/2 может удлиняться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недостаточностью (до 4 сут).

При повторном применении накопление диазепама и его активных метаболитов значительное. Относится к бензодиазепинам с длительным Т_1/2, выведение после прекращения лечения медленное, т.к. метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже недель.

Фармакодинамика

Оказывает угетающее действие на ЦНС, реализующееся преимущественно в таламусе, гипоталамусе и лимбической системе. Усиливает ингибирующее действие ГАМК, являющейся одним из основных медиаторов пре- и постсинаптического торможения передачи нервных импульсов в ЦНС.

Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы супрамолекулярного ГАМК-бензодиазепин-хлорионофор-рецепторного комплекса, вызывает снижение возбудимости подкорковых структур головного мозга, торможение полисинаптических спинальных рефлексов.

Показания

Невротические и неврозоподобные расстройства с проявлением тревоги (лечение).

Купирование психомоторного возбуждения, связанного с тревогой.

Купирование эпилептических припадков и судорожных состояний различной этиологии.

Состояния, сопровождающиеся повышением мышечного тонуса (столбняк, острые нарушения мозгового кровообращения и др.).

Купирование абстинетного синдрома и делирия при алкоголизме.

Для премедикации и атаралгезии в сочетании с анальгетиками и другими нейротропными препаратами при различных диагностических процедурах, в хирургической и акушерской практике.

В комплексной терапии гипертонической болезни, сопровождающейся тревогой, повышенной возбудимостью, гипертонического криза, спазмов сосудов, климактерических и менструальных расстройств.

Противопоказания

Гиперчувствительность к производным бензодиазепина, тяжелая форма миастении, кома, шок, закрытоугольная глаукома, явления зависимости в анамнезе (наркотики, алкоголь, за исключением лечения алкогольного абстинентного синдрома и делирия), синдром ночного апноэ, состояние алкогольного опьянения различной степени тяжести, острые интоксикации ЛС, оказывающие угнетающее действие на ЦНС (наркотические, снотворные и психотропные средства), тяжелая ХОБЛ (опасность прогрессирования дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность, младенческий возраст (до 30 дней включительно), беременность (особенно I и III триместры), период грудного вскармливания.

С осторожностью — абсанс (petit mal) или синдром Леннокса-Гасто (при в/в введении может спровоцировать развитие тонического эпилептического статуса); эпилепсия или эпилептические припадки в анамнезе (начало лечения диазепамом или его резкая отмена могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса), печеночная и/или почечная недостаточность, церебральные или спинальные атаксии, гиперкинез, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, органические заболевания головного мозга (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, пожилой возраст, депрессия (см. «Особые указания»).

Способ применения и дозы

В/в, медленно, в крупную вену, со скоростью 5 мг (1 мл)/мин; в/м.

Купирование психомоторного возбуждения, связанного с тревогой, — по 10–20 мг, при необходимости дозу повторяют через 3–4 ч.

При столбняке: в/м или в/в (струйно или капельно) — по 10–20 мг, каждые 2–8 ч.

При эпилептическом статусе — по 10–20 мг, при необходимости дозу повторяют через 3–4 ч.

Для снятия спазма скелетных мышц: в/м — по 10 мг за 1–2 ч до начала операции.

В акушерстве: в/м — по 10–20 мг при раскрытии шейки матки на 2–3 пальца.

Новорожденным (после 5-й нед жизни): в/в медленно — по 0,1–0,3 мг/кг до максимальной дозы 5 мг, при необходимости инъекции повторяют через 2–4 ч (в зависимости от клинической симптоматики).

Детям от 5 лет и старше: в/в медленно — по 1 мг каждые 2–5 мин до максимальной дозы 10 мг; при необходимости введение повторяют через 2–4 ч.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (I и III триместры). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие

Ингибиторы МАО, дыхательные аналептики и психостимуляторы снижают активность Реланиума^®.

Со снотворными, седативными средствами, наркотическими анальгетиками, другими транквилизаторами, производными бензодиазепина, миорелаксантами, средствами для общей анестезии, антидепрессантами, нейролептиками, алкоголем — резкое усиление угнетающего действия на ЦНС.

С циметидином, дисульфирамом, эритромицином, флуоксетином, а также с пероральными контрацептивами и эстрогенсодержащими препаратами, которые конкурентно ингибируют метаболизм в печени (процессы окисления) — возможно замедление метаболизма Реланиума^® и повышение его плазменной концентрации.

Изониазид, кетоконазол и метопролол — замедление метаболизма Реланиума^® и повышение его плазменной концентрации.

Пропранолол и вальпроевая кислота повышают уровень Реланиума^® в плазме крови.

Рифампицин может усиливать метаболизм Реланиума^® и в результате — снижать его концентрацию в плазме крови.

Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность.

Гипотензивные средства могут усиливать выраженность снижения АД.

Клозапин — возможно усиление угнетения дыхания.

При одновременном применении с сердечными гликозидами возможно увеличение концентрации последних в сыворотке крови и развитие дигиталисной интоксикации (в результате конкурентного связывания с белками плазмы).

Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Омепразол удлиняет время выведения диазепама.

Потенциально возможно повышение токсичности зидовудина.

Теофиллин (в низких дозах) может уменьшать седативное действие Реланиума^®.

Фармацевтически несовместим в одном шприце с другими препаратами.

Премедикация диазепамом позволяет снизить дозу фентанила, требующуюся для вводной общей анестезии, и сокращает время наступления общей анестезии.

Передозировка

Симптомы: сонливость, угнетение сознания различной степени тяжести, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов до арефлексии, снижение реакции на болевые раздражения, дизартрия, атаксия, нарушение зрения (нистагм), тремор, брадикардия, снижение АД, коллапс, угнетение сердечной и дыхательной (вплоть до апноэ) деятельности, кома.

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, назначение активированного угля, симптоматическая терапия (поддержание дыхания и АД), искусственная вентиляция легких. В качестве специфического антагониста в условиях стационара используют флумазенил. Гемодиализ малоэффективен.

Флумазенил не показан больным эпилепсией, получающим лечение бензодиазепинами. У таких больных флумазенил может вызвать развитие эпилептических припадков.

Меры предосторожности

При назначении диазепама при тяжелых депрессиях требуется соблюдение особой осторожности — возможно использование препарата для реализации суицидальных намерений.

Не рекомендуется проводить непрерывные в/в инфузии — возможно образование осадка и адсорбция препарата ПВХ-материалами инфузионных баллонов и трубок.

При почечной/печеночной недостаточности и длительном лечении необходим контроль за картиной периферической крови и печеночными ферментами.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз, значительной длительности лечения, у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или ЛС. Без особых указаний не следует применять длительно.

Недопустимо резкое прекращение применения из-за риска возникновения синдрома «отмены», но в связи с медленным выведением диазепама из организма его проявления выражены слабее, чем у других бензодиазепинов.

При возникновении у больных таких необычных реакций, как повышенная агрессивность, психомоторное возбуждение, тревога, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон — лечение следует прекратить.

Начало лечения диазепамом или его резкая отмена у больных эпилепсией или с эпилептическими припадками в анамнезе могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса.

Оказывает токсическое действие на плод и увеличивает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием терапевтических доз в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС плода. Постоянное применение во время беременности может привести к физической зависимости — возможны симптомы «отмены» у новорожденного.

Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему ЦНС действию бензодиазепинов.

Новорожденным не рекомендуется назначать препараты, содержащие бензиловый спирт — возможно развитие токсического синдрома, проявляющегося метаболическим ацидозом, угнетением ЦНС, затруднением дыхания, почечной недостаточностью, гипотензией и, возможно, эпилептическими припадками, а также внутричерепным кровоизлиянием.

Использование в дозах выше 30 мг в течение 15 ч до родов или во время родов может вызвать у новорожденного угнетение дыхания (до апноэ), снижение мышечного тонуса и АД, гипотермию, слабый акт сосания (т.н. «синдром вялого ребенка»).

Пожилым пациентам Реланиум^® следует назначать с особой осторожностью и не следует превышать рекомендуемые дозы.

Противопоказано введение Реланиума^® в артериальное русло из-за возможного развития гангрены.

Следует тщательно оценивать соотношение риска и пользы при назначении беременным, а также больным с заболеваниями печени и почек.

Побочные действия

Со стороны нервной системы: особенно у пожилых больных — сонливость, головокружение, повышенная утомляемость; нарушение концентрации внимания; атаксия, дезориентация, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций, антероградная амнезия (развивается более часто, чем при приеме других бензодиадепинов); редко — головная боль, эйфория, депрессия, тремор, каталепсия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела), астения, мышечная слабость, гипорефлексия, дизартрия; крайне редко — парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, галлюцинации, тревога, нарушения сна).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулицитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, необычная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту или гиперсаливация, изжога, икота, гастралгия, тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры; нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, снижение АД.

Со стороны мочеполовой системы: недержание или задержка мочи, нарушение функции почек, повышение или снижение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Влияние на плод: тератогенность (особенно — в I триместре), угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат.

Местные реакции: в месте введения — флебит или венозный тромбоз (краснота, припухлость и боль в месте введения).

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость, редко — угнетение дыхательного центра, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела.

При резком снижении дозы и прекращении приема — синдром «отмены» (повышенная раздражительность, головная боль, тревога, страх, психомоторное возбуждение, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации, редко  — психотические расстройства). При применении в акушерстве — у новорожденных — мышечная гипотензия, гипотермия, диспноэ.