Онкаспар

Характеристика

Ковалентное соединение монометоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ) и нативной L-аспарагиназы из E.coli.

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 11.05.2000

Состав. 1 мл раствора содержит:

активное вещество: пэгаспаргаза 750 МЕ.

Активность Онкаспара выражается в Международных единицах (МЕ), в соответствии с рекомендациями Международного биохимического союза. Одна МЕ L-аспарагиназы определяется как количество фермента, требуемое для образования 1 мкмоль аммония/мин при pH = 7,3 и температуре 37 °C;

вспомогательные вещества: одноосновный фосфат натрия, двуоосновный фосфат натрия, хлорид натрия, вода для инъекций.

Описание. Бесцветный прозрачный раствор.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. L-аспарагиназа — это фермент, катализирующий расщепление аминокислоты — аспарагина, необходимой для жизнедеятельности клеток. Считается, что действие аспарагиназы основано на снижении уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые, в отличие от нормальных клеток, не способны синтезировать собственный аспарагин. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.

Фармакокинетика. T_1/2 Онкаспара при в/в введении составляет 315–588 ч (в среднем 10,5 дней). На T_1/2 в плазме не влияли доза или кратность введений, возраст, пол, площадь поверхности тела, функция печени и почек. Истинный объем распределения был эквивалентен установленному объему плазмы. Уровень L-аспарагиназы в плазме измерялся в течение максимум 15 дней после первого введения Онкаспара. Путь выведения препарата не установлен. В моче фермент не определяется.

Показания к применению. Онкаспар применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для реиндукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и взрослых, при развитии у них гиперчувствительности к нативным формам L-аспарагиназы.

Способ применения и дозы. Рекомендуемая доза Онкаспара 2500 МЕ/м² поверхности тела каждые 14 дней.

Детям, с площадью поверхности тела >0,6 м², вводят 2500 МЕ/м² каждые 14 дней.

Детям, с площадью поверхности тела <0,6 м², вводят 82,5 МЕ/кг веса тела.

Онкаспар можно вводить в/м или в/в.

Предпочтительнее всего в/м введение из-за снижения риска гепатотоксичности, коагулопатий, гастроинтестинальных и почечных расстройств, по сравнению с в/в введением.

При в/в назначении Онкаспар должен вводиться капельно в течение 1–2 ч в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% декстрозе.

При в/м назначении одномоментно вводимый объем Онкаспара не должен превышать 2 мл для детей и 3 мл для взрослых. При необходимости введения большего объема препарата следует делать несколько инъекций в разные места.

Обычно Онкаспар используется в сочетании с другими цитостатиками. В режиме монотерапии Онкаспар применяют лишь при невозможности по каким-либо причинам использовать другие препараты, входящие в схемы комбинированного лечения.

При достижении ремиссии должна назначаться соответствующая поддерживающая терапия. Онкаспар может использоваться как часть поддерживающей терапии.

Побочное действие. Реакции гиперчувствительности: могут быть острыми или носить отсроченный характер и проявляться в виде острой анафилаксии, бронхоспазма, диспноэ, артралгии, эритемы, инфильтрации, напряжения, отека, боли и воспаления в месте инъекции, отека губ, озноба, повышения температуры и кожной сыпи.

Со стороны функции поджелудочной железы может быть панкреатит, иногда фульминантный и фатальный, повышение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови.

Со стороны функции печени: возможно повышение АСТ и АЛТ, билирубина (прямого и непрямого), желтуха, асцит и гипоальбуминемия, сопровождающаяся периферическими отеками. Эти явления обычно нормализуются по окончании терапии. Отмечены жировое перерождение печени и печеночная недостаточность, гепатомегалия.

Со стороны функции кроветворения: может быть гипофибриногенемия, удлинение протромбинового времени, удлинение парциального тромбопластинового времени и снижение уровня антитромбина III. Наблюдались также тромбозы поверхностных и глубоких вен, тромбоз сагиттального синуса, атриальный тромбоз и тромбозы венозных катетеров. Отмечались также лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, ДВС-синдром, тяжелая гемолитическая анемия. Также известно о клинически выраженном геморрагическом синдроме, иногда фатальном, повышенной кровоточивости и экхимозах.

Метаболические изменения: может быть гипергликемия от легкой до тяжелой степени, которая обычно проходит при отмене Онкаспара и правильном применении инсулина и в/в инфузии растворов. Наблюдались также гипогликемия, сильная жажда и гипонатриемия, мочекислая нефропатия, гиперурикемия, гипопротеинемия и периферические отеки. Были случаи гипоальбунемии, протеинурии, метаболического ацидоза и потери веса. Терапия Онкаспаром связана с повышением содержания аммония крови при ферментативном расщеплении L-аспарагина до аспартата.

Неврологические изменения: иногда эпистатус, судороги, гиперсомния, кома, недомогание, нарушение мышления, головокружение, эмоциональная лабильность, головные боли, потеря чувствительности губ, парестезии, изменения настроения, ночные поты и синдром паркинсонизма. Также наблюдались смятение, дезориентация. При окончании лечения эти побочные эффекты проходили спонтанно.

Со стороны почек: в редких случаях повышение уровня азота мочевины сыворотки, креатинина, частое мочеиспускание, гематурия вследствие тромбоцитопении, тяжелый геморрагический цистит, почечная дисфункция и почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна боль в груди, подострый бактериальный эндокардит, артериальная гипертензия, тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия.

Со стороны ЖКТ: может быть снижение или повышение аппетита, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, боли в животе, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, гепатомегалия, повышение гамма-глютаминтранспептидазы, тяжелый колит, тошнота, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы: иногда диффузные и локальные костно-мышечные боли, артралгия, напряженность и скованность в суставах.

Со стороны дыхательной системы: иногда кашель, носовые кровотечения, тяжелый бронхоспазм, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны кожи и ее придатков: иногда прурит, облысение, волдыри, пурпура, депигментация рук и грибковые поражения, побеление и исчерченность ногтей, простая эритема, петехиальная сыпь.

Общие изменения: возможен местный отек, реакции в месте инъекции (включая боль, воспаление или гиперемию), недомогание, вторичные инфекции, сепсис, септический шок.

Противопоказания. Онкаспар противопоказан пациентам с панкреатитом на момент начала лечения или панкреатитом в анамнезе. Онкаспар противопоказан пациентам, имеющим ранее серьезные геморрагические осложнения, связанные с терапией L-аспарагиназой. Онкаспар противопоказан также пациентам с тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе, как, например, генерализованные уртикарии, бронхоспазм, отек гортани, гипотензия или тяжелыми побочными реакциями на Онкаспар.

Беременность и период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Угнетение Онкаспаром сывороточных протеинов может повысить токсичность других лекарств, связывающихся с белком.

Также, в процессе угнетения синтеза белка и репликации клеток, Онкаспар может влиять на действие таких препаратов как метотрексат, для фармакотерапевтического эффекта которого требуется клеточная репликация.

Онкаспар может конкурировать в ферментной детоксикации печени с другими препаратами. Необходимо внимание при совместном назначении с ЛС, влияющими на свертывание крови и агрегацию тромбоцитов, такими как кумарин, гепарин, дипиридамол, аспирин или НПВС.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами:

Онкаспар может вызывать гиперсомнию, усталость и смятение и, соответственно, влиять на способность к вождению транспортных средств и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими быстроты психомоторных реакций.

Передозировка. Для Онкаспара антидот не известен. Анафилактические реакции требуют немедленного введения адреналина, кислорода, в/в кортикостероидов и антигистаминных препаратов.

3 пациента получили 10000 МЕ/м² Онкаспара в/в капельно. У одного из них отмечалось небольшое повышение сывороточных трансаминаз печени, у другого через 10 мин после начала инфузии появилась сыпь, которая прошла после замедления скорости инфузии и назначения антигистаминных препаратов. У третьего пациента не было побочных эффектов.

Особые указания. Введение Онкаспара должно проводиться под наблюдением специалиста, обученного и опытного в применении противоопухолевых препаратов.

Реакции гиперчувствительности на Онкаспар, включая жизнеугрожающую анафилаксию, чаще встречаются у пациентов с известной гиперчувствительностью на другие формы L-аспарагиназы. Рутинным правилом должно стать наблюдение за пациентом в течение 1 ч после инъекции и наличие доступного реанимационного оборудования и препаратов для лечения анафилаксии (адреналин, кислород, глюкокортикостероидные препараты и т.д.).

Онкаспар может оказывать иммуносупрессивное действие. Поэтому использование препарата может предрасполагать к развитию вторичных инфекций у пациента.

При полихимиотерапии с применением Онкаспара может возникать тяжелое токсическое поражение печени и нервной системы. Онкаспар следует с осторожностью применять в комбинации с гепатотоксическими агентами, особенно при наличии печеночной дисфункции. Женщинам и мужчинам во время лечения Онкаспаром следует использовать надежные способы контрацепции.

Лекарственное средство обладает раздражающим действием при контакте, поэтому раствор должен готовиться и применяться с осторожностью. Рекомендуется использовать перчатки. Необходимо избегать вдыхания паров или контакта с кожей и слизистыми, особенно с глазами. При контакте — немедленно промывать водой в течение 15 мин.

Лабораторные тесты: После начала терапии отмечается снижение количества лимфобластов в крови. Это может сопровождаться значительным повышением мочевой кислоты в сыворотке, что ведет к нефропатии. Для контроля эффективности лечения необходимы анализы периферической крови и костного мозга.

Для раннего выявления панкреатита нужно регулярно определять уровень амилазы сыворотки.

В связи с риском развития гипергликемии при лечении Онкаспаром необходим контроль уровня глюкозы крови.

При использовании Онкаспара вместе с гепатотоксическими препаратами необходим мониторинг функций печени.

Так как Онкаспар действует на белки плазмы, необходим мониторинг фибриногена, протромбинового времени и парциального тромбопластинового времени.

Условия хранения. При температуре 2–8 °C, в местах, недоступных для детей.

Срок годности. 4 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Не использовать при помутнении или наличии осадка.

Не использовать, если препарат находился при комнатной температуре более 48 ч. Не замораживать. Не взбалтывать.

Форма выпуска. Раствор во флаконах по 5 мл, содержащих 3750 МЕ пэгаспаргазы; в коробке 1 флакон.

Производитель. Медак ГмбХ, Германия.

Особые указания

Приготовление раствора требует соблюдения определенных мер безопасности (следует избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками, вдыхания паров).

Состав и форма выпуска

Раствор для инъекций	1 мл
пэгаспаргазы	750 МЕ
вспомогательные вещества: одноосновный фосфат натрия; двуосновный фосфат натрия; хлорид натрия; вода для инъекций

во флаконах по 5 мл; в пачке картонной 1 флакон.

Фармакологическое действие

Катализирует расщепление аспарагина и снижает его уровень в плазме. Высокоспецифически нарушает метаболизм, синтез белка, ДНК и РНК в лимфобластных опухолевых клетках, не способных синтезировать аспарагин.

Фармакокинетика

T_1/2 после в/в введения составляет в среднем около 10,5 дней и не зависит от дозы, кратности введения, возраста, пола, площади поверхности тела, функции печени и почек. Истинный объем распределения эквивалентен установленному объему плазмы. Сохраняется в плазме не менее 15 дней после первого введения. Путь выведения не установлен, в моче не определяется.

Показания

Острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых при развитии гиперчувствительности к нативной форме L-аспарагиназы (реиндукционная терапия в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами).

Противопоказания

Панкреатит (в т.ч. в анамнезе), предшествущие тяжелые геморрагические осложнения, связанные с терапией L-аспарагиназой; выраженные аллергические (генерализованная крапивница, бронхоспазм, отек гортани, гипотензия) или побочные реакции в анамнезе, беременность, кормление грудью.

Способ применения и дозы

В/в, капельно (в течение 1–2 ч в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% растворе декстрозы) или в/м. Взрослым и детям с площадью поверхности тела более 0,6 м² вводят 2500 МЕ/м² каждые 14 дней; детям с площадью поверхности тела менее 0,6 м² — 82,5 МЕ/кг массы тела. Максимальный объем препарата при в/м введении не должен превышать у взрослых 3 мл и детей 2 мл.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие

Повышает токсичность других ЛС, связывающихся с белками сыворотки. Изменяет фармакотерапевтический эффект метотрексата в результате угнетения синтеза белка и репликации клеток. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с ЛС, влияющими на свертывание крови и агрегацию тромбоцитов (кумарин, гепарин, дипиридамол, НПВС, в т.ч. ацетилсалициловая кислота). Конкурирует в ферментной детоксикации печени с другими ЛС.

Передозировка

Симптомы: при введении в дозе 10000 МЕ/м² возможно небольшое повышение сывороточных трансаминаз печени, появление сыпи (через 10 мин после начала инфузии).

Лечение: симптоматическое, специфического антидота нет.

Меры предосторожности

Использование препарата возможно только под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых химиопрепаратов. Во время терапии необходим контроль периферической крови и костного мозга, определение уровня амилазы сыворотки, уровня глюкозы крови, мониторинг функций печени, фибриногена, протромбинового времени и парциального тромбопластинового времени. Следует с осторожностью применять в комбинации с гепатотоксическими препаратами (риск развития токсического поражения печени). Если на фоне введения препарата наблюдается развитие анафилактических реакций, необходимо введение адреналина, в/в кортикостероидных и антигистаминных препаратов, применение кислорода. Во время курса лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Может влиять на способность выполнять работу у водителей транспортных средств и людей, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Побочные действия

Возможны:

Со стороны нервной системы и органов чувств: эпистатус, судороги, сонливость, кома, недомогание, расстройство мышления, головокружение, эмоциональная лабильность, головная боль, потеря чувствительности губ, парестезии, изменения настроения, паркинсонизм, смятение, дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): боль в груди, подострый бактериальный эндокардит, артериальная гипертензия, тахикардия, гипофибриногенемия, удлинение протромбинового и парциального тромбопластинового времени, уменьшение уровня антитромбина III, тромбоз (поверхностных и глубоких вен, сагитального синуса, артериальный, венозных катетеров), лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, ДВС-синдром, тяжелая гемолитическая анемия, геморрагический синдром, повышенная кровоточивость, экхимозы.

Со стороны респираторной системы: кашель, носовое кровотечение, бронхоспазм, диспноэ, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, протеинурия, уменьшение массы тела, метаболический ацидоз, гипераммониемия.

Со стороны органов ЖКТ: понижение или повышение аппетита, тошнота, рвота, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, боль в животе, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, гепатомегалия, повышение уровня гаммаглютаминтранспептидазы, амилазы, липазы, АЛТ, АСТ, билирубина колит, панкреатит, желтуха, асцит, жировая дистрофия печени, печеночная недостаточность.

Со стороны мочеполовой системы: повышение уровня азота мочевины и креатинина, мочекислая нефропатия, периферические отеки, частое мочеиспускание, гематурия, тяжелый геморрагический цистит, почечная дисфункция и недостаточность.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: диффузные и локальные костно-мышечные боли, артралгия, напряженность и скованность в суставах.

Со стороны кожных покровов: прурит, облысение, волдыри, пурпура, депигментация рук, грибковые поражения, побеление и исчерченность ногтей, простая эритема, петехиальная сыпь.

Прочие: острая анафилаксия, инфильтрация, отек губ, озноб, ночная потливость, ощущение сильной жажды, повышение температуры тела, кожная сыпь, боль и отек в месте инъекции, вторичные инфекции, сепсис, септический шок.