Мирена

Описание лекарственной формы

Изделие состоит из проводника и внутриматочной системы (ВМС), высвобождающей левоноргестрел. ВМС помещена в трубку проводника. Система состоит из белой или почти белой гормонально-эластомерной сердцевины, помещенной на Т-образном корпусе и покрытой непрозрачной мембраной, регулирующей высвобождение левоноргестрела. Т-образный корпус снабжен петлей на одном конце и двумя плечами на другом. К петле прикреплены нити для удаления системы. Система свободна от видимых примесей.

Характеристика

Мирена^® — ВМС, высвобождающая левоноргестрел.

Состав и форма выпуска

Контрацептив внутриматочный, обеспечивающий контролируемую диффузию гормона левоноргестрела со скоростью 20 мкг/сут	1 шт.
левоноргестрел	52 мг

в вакуумной бумажно-пластиковой упаковке 1 шт.; в коробке 1 упаковка.

Фармакокинетика

Диффузия левоноргестрела из вертикального стержня Т-образного устройства происходит непрерывно со скоростью 20 мкг/сут. Через несколько недель после установки устройства концентрации в плазме крови составляют 0,4–0,6 нмоль/л (150–200 пг/мл) у женщин детородного возраста и около 1 нмоль/л (300 пг/мл) у женщин, получающих заместительную терапию эстрогеном. После длительного (12, 24 и 60 мес) присутствия устройства в полости матки концентрация левоноргестрела в плазме у молодых женщин составляла (180±66), (192±140), (159±60) пг/мл соответственно; у женщин в постменопаузе — (276±119), (196±87), (152±43) пг/мл. Указанные концентрации являются низкими и вследствие этого системное действие гестагена минимально.

При приеме внутрь левоноргестрел быстро и полностью всасывается; абсолютная биодоступность приближается к 90%. Левоноргестрел связывается сывороточным альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Относительное распределение (свободный, связанный с альбумином, связанный с ГСПГ) зависит от концентрации ГСПГ в сыворотке крови. Только около 2,5% левоноргестрела в сыворотке крови находится в свободном виде, тогда как 47,5 и 50% связаны с ГСПГ и альбумином, соответственно. Средний объем распределения левоноргестрела составляет около 137 л, скорость метаболического клиренса из сыворотки — около 5,7 л/ч. Терминальный T_1/2 левоноргестрела в сыворотке после однократного приема находится в пределах 14–20 ч. Левоноргестрел в виде метаболитов выделяется примерно в одинаковом соотношении с мочой и калом. Метаболиты обладают слабой фармакологической активностью или не обладают ей вообще. Главный метаболит в моче — тетрагидроноргестрел, на долю которого приходится 10% радиоактивности, выявляемой в моче после приема левоноргестрела с радиоактивной меткой.Около 0,1% полученной матерью дозы левоноргестрела может переходить с молоком к ребенку.

Фармакодинамика

Мирена^® — внутриматочная система (ВМС), высвобождающая левоноргестрел, оказывает главным образом местное гестагенное действие. Гестаген (левоноргестрел) высвобождается непосредственно в полость матки, что позволяет применять его в крайне низкой суточной дозе. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстрогенных и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. При использовании Мирены^® наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Утолщение слизистой оболочки цервикального канала предупреждает проникновение спермы в матку. Мирена^® предупреждает оплодотворение вследствие угнетения подвижности и функции сперматозоидов в матке и маточных трубах. У некоторых женщин происходит и угнетение овуляции.

Клиническая фармакология

Исследования контрацептивной эффективности Мирены^® проводились главным образом путем ее сравнения с эффективностью различных медьсодержащих ВМС. К настоящему времени этими исследованиями охвачено 13000 человеко-лет применения Мирены^®; общая частота возникновения беременности составила 0,16 на 100 женщин в год.

Предшествующее применение Мирены^® не оказывает влияния на детородную функцию: способность к деторождению восстанавливается после удаления ВМС через 12 мес у 80% женщин.

В первые месяцы применения Мирены^® вследствие процесса угнетения пролиферации эндометрия может наблюдаться первоначальное усиление мажущих кровянистых выделений. Вслед за этим выраженное подавление эндометрия ведет к уменьшению продолжительности и объема менструальных кровотечений у женщин, использующих Мирену^®. Скудные кровотечения часто трансформируются в олиго- или аменорею. При этом функция яичников и уровень эстрадиола в крови остаются нормальными.

Мирена^® может быть использована для лечения идиопатической меноррагии. К концу третьего месяца с момента установки Мирены^® у женщин, страдающих меноррагией, объем менструальных кровотечений уменьшался на 88%. При менорррагии, вызванной подслизистой фибромиомой, эффект от лечения менее выражен. Уменьшение менструальных кровопотерь снижает риск железодефицитной анемии. Мирена^® облегчает также выраженность дисменореи.

Эффективность Мирены^® в предупреждении гиперплазии эндометрия во время постоянной терапии эстрогенами была одинаково высокой как при пероральном, так и при чрескожном применении эстрогена. Наблюдавшаяся при монотерапии эстрогеном частота развития гиперплазии эндометрия достигала 20%. В клиническом исследовании Мирену^® применяли у 201 женщины в перименопаузе и 259 женщин в постменопаузе; во время периода наблюдения до 5 лет в группе женщин, находившихся в постменопаузе, не отмечалось случаев развития гиперплазии эндометрия.

Показания

Контрацепция, идиопатическая меноррагия, защита эндометрия от гиперплазии во время заместительной терапии эстрогенами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность или подозрение на нее, воспалительные заболевания органов малого таза, инфекции нижних отделов полового тракта, послеродовой эндометрит, септический выкидыш в течение 3 последних месяцев, цервицит; заболевания, сопровождающиеся повышенной восприимчивостью к инфекциям; дисплазия шейки матки с атипией; злокачественные процессы матки или шейки матки; патологическое маточное кровотечение неясной этиологии; врожденные или приобретенные аномалии матки, в т.ч. фибромиомы, ведущие к деформации полости матки; острые заболевания или опухоли печени.

Способ применения и дозы

Внутриматочно. Начальная скорость высвобождения левоноргестрела in vivo составляет примерно 20 мкг/сут; она постепенно снижается и через 5 лет равна приблизительно 11 мкг/сут. Средняя скорость высвобождения левоноргестрела — примерно 14 мкг/сут на протяжении до 5 лет.

Мирена^® может применяться у женщин, получающих гормональную заместительную терапию, в сочетании с пероральными или трансдермальными препаратами эстрогенов, не содержащими гестагенов.

Инструкции по использованию ВМС и обращению с ней

Мирена^® поставляется в стерильной упаковке, которую вскрывают только непосредственно перед установкой ВМС. Со вскрытой системой следует обращаться с асептическими предосторожностями. Если стерильность упаковки кажется нарушенной, ВМС следует уничтожить как медицинские отходы. Так же следует обращаться и с удаленной из матки ВМС, поскольку она содержит остатки гормона. С использованным проводником следует обращаться, как с больничными отходами, а с его наружной картонной упаковкой и внутренней блистерной упаковкой — как с бытовыми отходами. Специальные инструкции по установке ВМС находятся внутри упаковки.

Поскольку техника установки разных ВМС в матке различна, особое внимание следует обратить на отработку правильной техники установки конкретной системы.

Установка и удаление или замена ВМС

Перед установкой Мирены^® женщину следует проинформировать об эффективности, риске и побочных эффектах этой ВМС. Необходимо провести общеврачебное и гинекологическое обследование, включающее исследование органов малого таза и молочных желез, а также исследование мазка из шейки матки. Следует исключить беременность и заболевания, передаваемые половым путем, а инфекции органов малого таза должны быть полностью излечены. Определяют положение матки и размеры ее полости. Особенно важно правильное расположение Мирены^® в дне матки, что обеспечивает равномерное воздействие гестагена на эндометрий, предупреждает экспульсию ВМС и создает условия для ее максимальной эффективности. Поэтому следует тщательно выполнять требования инструкции по установке Мирены^®. Женщину нужно повторно обследовать через 4–12 нед после установки, а затем 1 раз в год или чаще при наличии клинических показаний.

Мирена^® у женщин детородного возраста должна устанавливаться в полость матки в течение 7 дней от начала менструации. Мирена^® может быть заменена новой ВМС в любой день менструального цикла. ВМС также может быть установлена немедленно после аборта в I триместре беременности. Послеродовая установка должна быть отложена на 6 нед. Нельзя применять Мирену^® для посткоитальной контрацепции. У женщин, не имеющих менструаций, для защиты эндометрия во время заместительной эстрогенной терапии, Мирена^® может быть установлена в любое время; у женщин с сохраненными менструациями установку производят в последние дни менструального кровотечения или кровотечения отмены.

До установки Мирены^® следует исключить патологические процессы в эндометрии, поскольку в первые месяцы ее использования часто отмечаются нерегулярные кровотечения и мажущие кровянистые выделения. Также следует исключить патологические процессы в эндометрии при возникновении кровотечений после начала заместительной эстрогенной терапии у женщины, которая продолжает использовать Мирену^®, ранее установленную для контрацепции. Соответствующие диагностические меры необходимо принять также, когда нерегулярные кровотечения развиваются во время длительного лечения.

Мирену^® удаляют путем осторожного вытягивания за нити, захваченные щипцами. Если нити не видны, а система находится в полости матки, она может быть удалена с помощью узкого влагалищного зеркала. При этом может потребоваться расширение канала шейки матки.

Систему следует удалить через 5 лет после установки. Одновременно, если женщина хочет продолжать использование того же метода, может быть установлена новая ВМС.

Если беременность нежелательна, у женщин детородного возраста удаление ВМС следует выполнить во время менструации при условии, что менструальный цикл сохранен. Если система удалена в середине цикла, а у женщины в течение предшествующей недели было половое сношение, она подвергается риску забеременеть, за исключением тех случаев, когда новая система была установлена немедленно после удаления старой.

Установка и удаление ВМС могут быть сопряжены с определенными болевыми ощущениями и кровотечением. Процедура может вызвать обморок вследствие вазовагусной реакции или судорожный припадок у больных эпилепсией.

Применение при беременности и кормлении грудью

Мирену^® нельзя использовать при беременности или подозрении на нее. Если беременность возникает у женщины во время использования Мирены, рекомендуется удалить ВМС, т.к. любой контрацептив, оставленный in situ, повышает риск самопроизвольного выкидыша и преждевременных родов. Удаление Мирены^® или зондирование матки также могут привести к выкидышу. Если осторожно удалить внутриматочный контрацептив невозможно, нужно обдумать целесообразность искусственного прерывания беременности. Если женщина хочет сохранить беременность, ее следует проинформировать о риске и возможных последствиях преждевременных родов для ребенка. В подобных случаях за течением беременности следует тщательно наблюдать. Необходимо исключить внематочную беременность. Женщине следует объяснить, что она должна сообщать обо всех симптомах, позволяющих предположить осложнения беременности, в частности о боли типа колик внизу живота, сопровождающихся лихорадкой.

Несмотря на внутриматочное применение и местное действие гормона нельзя полностью исключить его тератогенное действие (особенно вирилизацию). Благодаря высокой противозачаточной эффективности Мирены^® клинический опыт, относящийся к исходам беременности при ее применении, ограничен. Однако женщине следует сообщить, что на сегодня свидетельства о врожденных дефектах, вызванных использованием Мирены^® в случаях продолжения беременности до родов без удаления ВМС, отсутствуют.

Левоноргестрел был обнаружен в грудном молоке, однако маловероятно, чтобы он повышал риск для ребенка при дозах, высвобождаемых Миреной^®, находящейся в полости матки.

Предполагается, что использование любого только гестагенного метода контрацепции через 6 нед после родов не оказывает серьезного влияния на рост и развитие ребенка. Только гестагенные методы не оказывают влияния на количество и качество грудного молока. Сообщалось о редких случаях маточного кровотечения у женщин, использующих Мирену^®, во время лактации.

Взаимодействие

Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при приеме лекарственных препаратов, изменяющих работу ферментов печени, в частности примидона, барбитуратов, дифенина, карбамазепина, рифампицина, окскарбазепина; предполагают, что так же действует гризеофульвин. Влияние этих препаратов на контрацептивную активность Мирены^® не изучено, вероятно оно не существенно, поскольку Мирена^® обладает главным образом местным действием.

Меры предосторожности

Недавно проведенные эпидемиологические исследования показывают, что у женщин, получающих мини-пили, содержащие только гестаген, возможно некоторое повышение риска венозной тромбоэмболии, но результаты этих исследований были статистически недостоверными. Тем не менее, при выявлении симптомов тромбоза, следует немедленно принять соответствующие диагностические и лечебные меры.

Женщине необходимо обратиться к врачу при развитии симптомов венозного или артериального тромбоза, которые могут включать: одностороннюю боль в ноге и/или отек; внезапную сильную боль в груди, с иррадиацией или без в левую руку; внезапную одышку; внезапный приступ кашля; любую необычную, сильную, длительную головную боль; внезапную частичную или полную потерю зрения; диплопию; нечленораздельную речь или афазию; головокружение; потерю сознания с/или без судорожного припадка; слабость или очень значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся с одной стороны или в одной части тела; моторные нарушения; «острый живот».

К симптомам, указывающим на тромбоз сосудов сетчатки глаза, относятся необъяснимая частичная или полная потеря зрения, возникновение птоза века или диплопии, отек соска зрительного нерва или поражения сосудов сетчатки.

Единое мнение о возможной роли варикозного расширения вен или тромбофлебита поверхностных вен в возникновении венозной тромбоэмболии отсутствует.

Мирену^® следует с осторожностью использовать у женщин с врожденными или приобретенными клапанными пороками сердца, имея в виду риск септического эндокардита. При установке или удалении ВМС у этих больных следует проводить антибиотикопрофилактику.

Левоноргестрел в низких дозах может влиять на толерантность к глюкозе, в связи с чем ее содержание в крови следует регулярно проверять у женщин, больных диабетом и использующих Мирену^®.

Некоторые проявления полипоза или рака эндометрия могут маскироваться нерегулярными кровотечениями. При длительных и упорных межменструальных кровотечениях необходимо дополнительное обследование для уточнения диагноза.

Мирена^® не относится к методам первого выбора ни для молодых, никогда не бывших беременными, женщин, ни для женщин в постменопаузный период с выраженной атрофией матки.

Олиго- и аменорея

Олиго- и аменорея у женщин детородного возраста развивается постепенно, примерно в 20% случаев использования Мирены^®. Если менструации отсутствуют в течение 6 нед после начала последней менструации, следует исключить беременность. Повторные тесты на беременность при аменорее необязательны, если только отсутствуют другие признаки беременности.

Когда Мирену^® используют в комбинации с постоянной заместительной эстрогенной терапией, у большинства женщин в течение 5 лет постепенно развивается аменорея.

Инфекции органов малого таза

Трубка проводника помогает защитить Мирену^® от загрязнений микроорганизмами во время установки, а проводник Мирены^® специально сконструирован так, чтобы свести к минимуму риск инфекции. Установлено, что наличие нескольких половых партнеров является фактором риска инфекций органов малого таза. Инфекции органов малого таза могут иметь серьезные последствия: они способны нарушать детородную функцию и повышать риск эктопической беременности.

При рецидивирующем эндометрите или инфекции органов малого таза, а также при тяжелых или резистентных к лечению в течение нескольких дней острых инфекциях Мирена^® должна быть удалена.

Даже в случаях, когда лишь отдельные симптомы указывают на возможность инфекции, показано бактериологическое исследование и мониторинг.

Экспульсия

Возможные признаки экспульсии любой ВМС — кровотечение и боль. Однако система может быть изгнана из полости матки незаметно для женщины. Частичная экспульсия может уменьшить эффективность Мирены^®. Поскольку Мирена^® уменьшает менструальную кровопотерю, ее увеличение может указывать на экспульсию ВМС.

При неправильном положении ВМС должна быть удалена. Немедленно вслед за удалением может быть установлена новая система.

Женщине необходимо объяснить, как проверять нити Мирены^®.

Перфорация

Перфорация или пенетрация тела или шейки матки внутриматочным контрацептивом возникает редко, в основном во время установки. В этих случаях систему следует удалить.

Эктопическая беременность

Женщины с эктопической беременностью в анамнезе, перенесшие операции на маточных трубах или инфекцию органов малого таза подвержены высокому риску эктопической беременности. Возможность эктопической беременности следует учитывать в случае боли внизу живота, особенно если она сочетается с прекращением менструаций, или когда у больной с аменореей начинается кровотечение. Частота эктопической беременности у женщин, использовавших Мирену^®, составляла 0,06 на 100 женщин в год. Этот показатель ниже, чем у женщин, не использовавших противозачаточных средств (0,3–0,5 на 100 женщин в год).

Потеря нитей

Если нити для удаления ВМС при исследовании в ходе длительного наблюдения не удается обнаружить в области шейки матки, необходимо исключить беременность. Нити могут быть втянуты в полость матки или канал шейки матки и становиться вновь видимыми после очередных менструаций. Если беременность исключена, нити обычно удается локализовать с помощью осторожного зондирования. Если обнаружить нити не удается, возможно, что ВМС была вытолкнута из полости матки. Чтобы определить правильность расположения системы, можно использовать ультразвуковую диагностику. В случае ее недоступности или безуспешности для локализации Мирены^® используют рентгенологическое исследование.

Отсроченная атрезия фолликулов

Поскольку контрацептивный эффект Мирены^® обусловлен, главным образом, ее местным действием, у женщин детородного возраста обычно наблюдаются овуляторные циклы с разрывом фолликулов. Иногда атрезия фолликулов задерживается и их развитие может продолжаться. Такие увеличенные фолликулы клинически невозможно отличить от кист яичника. Увеличенные фолликулы были обнаружены у 12% женщин, использовавших Мирену^®. В большинстве случаев эти фолликулы не вызывают никаких симптомов, хотя иногда они сопровождаются болью внизу живота или болью при половом сношении.

В большинстве случаев увеличенные фолликулы исчезают самостоятельно на протяжении 2–3 мес наблюдения. Если этого не произошло, продолжают ультразвуковой мониторинг, а также проведение лечебных и диагностических мер и выполнение соответствующих рекомендаций. В редких случаях приходится прибегать к хирургическому вмешательству.

При перечисленных ниже состояниях Мирену^® следует применять с осторожностью, после консультации со специалистом. Следует обсудить целесообразность удаления системы при наличии или первом возникновении любого из перечисленных ниже состояний:

- мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на ишемию головного мозга;

- необычно сильная головная боль;

- желтуха;

- выраженная артериальная гипертензия;

- подтвержденный или предположительный диагноз гормонозависимого новообразования, в т.ч. рак молочной железы;

- тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. инсульт и инфаркт миокарда.

Побочные действия

Побочные действия чаще развиваются в первые месяцы после введения Мирены^® в матку; при длительном использовании они постепенно исчезают. Следующие нежелательные эффекты были описаны у женщин, использующих Мирену^®, но их взаимосвязь с применением препарата была подтверждена не во всех случаях.

К обычным побочным действиям (отмечаемым более чем у 10% женщин, использующих Мирену^®) относятся изменения характера маточных кровотечений и доброкачественные кисты яичников.

Различного вида изменения характера кровотечений (частые, продолжительные или тяжелые кровотечения, мажущие кровянистые выделения, олиго- и аменорея) наблюдаются у всех женщин, использующих Мирену^®. Среднее число дней и месяцев, когда отмечаются мажущие выделения, у женщин детородного возраста постепенно уменьшается с 9 до 4 дней в течение первых 6 мес после установки ВМС. Доля женщин с затяжными (более 8 дней) кровотечениями уменьшается с 20 до 3% в первые 3 мес использования Мирены^®. В клинических исследованиях было установлено, что в первый год использования Мирены^® у 17% женщин отмечалась аменорея продолжительностью, по меньшей мере, 3 мес.

Когда Мирену^® используют в комбинации с заместительной эстрогенной терапией, в первые месяцы лечения у большинства женщин в пери- и постменопаузном периоде наблюдаются мажущие выделения и нерегулярные кровотечения. В дальнейшем их частота уменьшается, и примерно у 40% получающих эту терапию женщин в последние 3 мес первого года лечения кровотечения вообще исчезают. Нарушения кровотечений чаще встречаются в перименопаузный период, чем в постменопаузный.

Частота выявления доброкачественных кист яичника зависит от применяемого диагностического метода. По данным клинических испытаний, увеличенные фолликулы были диагностированы у 12% женщин, использовавших Мирену. В большинстве случаев увеличение фолликулов протекало бессимптомно и исчезало в течение 3 мес.