Описание лекарственной формы

Капсулы по 50 мг: содержимое: белый или почти белый порошок. Твердые желатиновые капсулы размером №4 с замком (conisnap). Верхняя часть: светло-синяя, непрозрачная (L910), нижняя часть: белая, непрозрачная (L500).

Капсулы по 100 мг: содержимое: белый или почти белый порошок. Твердые желатиновые капсулы размером №2 с замком (conisnap). Верхняя часть: бирюзовая, непрозрачная (L890), нижняя часть: белая, непрозрачная (L500).

Капсулы по 150 мг: содержимое: белый или почти белый порошок. Твердые желатиновые капсулы размером №1 с замком (conisnap). Верхняя часть: синяя, непрозрачная (L860), нижняя часть: белая, непрозрачная (L500).

Инфузионный раствор: бесцветный или почти бесцветный, прозрачный раствор, без механических включений. pH инфузионного раствора 5,0–8,0.

Характеристика

Противогрибковый препарат системного действия бис-триазолового типа.

Особые указания

Применять строго по назначению врача во избежание осложнений.

Состав и форма выпуска

Капсулы	1 капс.
флуконазол	50 мг
	100 мг
	150 мг
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; тальк; повидон; кукурузный крахмал; лактоза безводная; титана диоксид; желатин; индигокармин

в упаковке 7 шт. (50 мг); 28 шт. (100 мг); 1 или 2 шт. (150 мг).

Раствор для инфузий	1 фл.
флуконазол	200 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид; вода для инъекций

во флаконах по 100 мл; в коробке 1 флакон.

Фармакологическое действие

Специфически тормозит биосинтез эргостерола, необходимого для построения клеточной мембраны грибков.

Фармакокинетика

Фармакокинетика при пероральном и в/в введении одинакова. При приеме внутрь хорошо всасывается, у здоровых добровольцев концентрация в плазме по сравнению с в/в введением превышает 90%. C_max после перорального приема достигается через 1–2 ч, T_1/2 составляет приблизительно 30 ч. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание. 90% уровень равновесной концентрации достигается к 4–5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз в сутки). Введение ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, в первый день лечения позволяет достичь уровня, соответствующего 90% равновесной концентрации ко второму дню. Связывание с белками плазмы составляет 11–12%. Легко проникает в жидкости организма. Проходит через ГЭБ, в связи с чем успешно применяется и при внутричерепных инфекциях. При менингитах, вызванных грибками, уровень в ликворе достигает приблизительно 80% уровня в плазме.

У здоровых добровольцев концентрация флуконазола в слюне и в мокроте аналогична его уровню в плазме. Во всех слоях кожи достигаются более высокие концентрации, чем в сыворотке крови. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — 5,8 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составила 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Через 6 мес после окончания терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях. Выделение происходит главным образом через почки, около 80% введенной дозы выделяется в неизмененном виде, 11% — с мочой в виде метаболитов.

Длительный T_1/2 флуконазола из плазмы при вагинальном кандидозе позволяет назначать препарат однократно, а при курсовом применении по другим показаниям — 1 раз в сутки или 1 раз в неделю.

Флуконазол оказывает высокоспецифичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450.

При приеме по 50 мг в сутки флуконазол не изменяет концентрацию тестостерона в крови у мужчин и содержание стероидов у женщин детородного возраста.

Фармакодинамика

Флуконазол является противогрибковым средством широкого спектра действия. Эффективен при системных инфекциях, вызванных грибками рода Candida и Cryptococcus neoformans. Эффективен при поражениях, вызванных возбудителями Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (в т.ч. и при инфекциях ЦНС), а также при инфекциях, вызванных грибками рода Microsporum и Trichophyton.

Показания

Системные инфекции

Системный кандидоз — кандидемия, диссеминированный кандидоз (поражение эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания, глаз и мочеполового тракта).

Системные поражения, вызванные криптококками, в т.ч. микозы дыхательных органов и наружных покровов (поражения кожи и слизистых оболочек), криптококковый менингит.

Профилактика

Предупреждение рецидивов криптококковой инфекции больных СПИДом. Предупреждение грибковых поражений у больных, получающих цитостатическую или лучевую терапию.

Другие показания

Лечение больных, имеющих риск заражения грибками рода Candida, в т.ч. перенесших трансплантацию, терапию антибиотиками, цитостатиками или иммунодепрессивную терапию. Кандидоз слизистых оболочек: орофарингеальные, неинвазивные бронхолегочные и инфекции ЖКТ, кандидурия, кандидоз кожи и слизистых оболочек, хронический атрофический кандидоз полости рта (молочница, вызванная зубным протезом). Поражения кожи, вызванные грибками рода Candida. Заболевания, вызванные дерматофитами, устойчивые к местной терапии, например микоз стопы, микоз туловища, микоз голени. Лечение отрубевидного лишая и онихомикоза. Эндемические микозы: кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом. Острый и рецидивирующий кандидоз влагалища, профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год), кандидозный баланит.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к другим производным азола.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/в. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести инфекции. Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз, обычно излечиваемый под влиянием разовой дозы 150 мг препарата). Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. Криптококковый менингит у больных СПИДом, а также возрастной орофарингеальный кандидоз, как правило, требуют длительного лечения.

Взрослым при кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозах обычная доза — 400 мг в первый день, затем 200 мг в день. Суточную дозу можно увеличить до 400 мг в зависимости от клинической картины. Продолжительность курса зависит от соcтояния больного.

При криптококковом менингите и других криптококковых инфекциях — 400 мг в первый день, затем 200–400 мг один раз в день. Длительность курса зависит от клинической и микологической реакции, а при криптококковом менингите составляет минимум 6–8 нед.

Для предупреждения возобновления криптококкового менингита у больных СПИДом после лечения можно назначить 200 мг в день постоянно.

При орофарингеальном кандидозе обычно 50–100 мг/сут в течение 7–14 дней. Больные с тяжелым иммунодефицитным состоянием могут получать лечение и более длительно. При атрофическом кандидозе полости рта обычная суточная доза составляет 50 мг в течение 14 дней при одновременно проводимом местном антисептическом лечении.

При других кандидозах слизистых оболочек, например при эзофагитах, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и т.п., обычная суточная доза — 50–100 мг в течение 14–30 дней.

При тяжелых поражениях слизистых оболочек, вызванных грибками Кандида, суточную дозу можно увеличить до 100 мг.

Для предупреждения возобновления кандидоза у больных со сниженным иммунитетом суточная доза составляет 50–400 мг.

При микозах стоп, туловища, голеней, вызванных дерматофитами, и кандидозах кожи — 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг в день. Лечение обычно проводится в течение 2–4 нед, но микоз стоп может потребовать 6-недельного курса. Для лечения отрубевидного лишая — 50 мг в день в течение 2–4 нед.

При онихомикозе — 150 мг 1 раз в неделю. Лечение продолжается до полного замещения зараженного ногтя. Для повторного роста ногтей требуется 3–6 мес, но для вырастания ногтей на больших пальцах стоп требуется более длительное время (6–12 мес).

При эндемических микозах, паракокцидиомикозе, гистоплазмозе, споротрихозе — 200–400 мг в день в течение 1–2 лет.

При кокцидиомикозе дозировка определяется индивидуально и лечение продолжается в течение 1–2 лет.

При остром влагалищном кандидозе — 150 мг однократно внутрь.

При хронических, часто рецидивирующих влагалищных кандидозах можно повторять курс: 150 мг в месяц в течение 4–12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение. При кандидозном баланите — однократно в дозе 150 мг внутрь.

Детям. У детей, как и у взрослых, дозировка и длительность лечения определяются индивидуально в зависимости от клинического и микологического эффекта.

Обычно ежедневно 1 раз в день. У детей суточная доза не должна превышать максимальную суточную дозу для взрослых.

При кандидозе слизистых оболочек назначается в 1-й день 6 мг/кг, а затем 3 мг/кг в день.

При системных кандидозах или криптококкозах рекомендуемая доза составляет 6–12 мг/кг в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики детям со сниженным иммунитетом (в зависимости от выраженности нейтропении) рекомендуется суточная доза 3–12 мг/кг/сут.

При пониженной почечной функции суточную дозу для детей необходимо уменьшить в соответствии с указаниями для взрослых (см. ниже).

Новорожденным в возрасте до 4 нед в первые 2 нед жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), как и для детей более старшего возраста, но каждые 3 дня, т.е. с интервалом 72 ч, т.к. у новорожденных флуконазол выводится медленно. Детям в возрасте 3–4 нед та же доза применяется каждые 2 дня, т.е. с интервалом 48 ч.

Пожилым больным при нормальной функции почек можно назначить обычную дозу. В случае пониженной почечной функции (Cl креатинина <50 мл/мин) необходимо уменьшить дозу в зависимости от степени нарушения почечной функции.

При однократном введении препарата (влагалищный кандидоз) изменять дозировку не следует. При непрерывной терапии больным с пониженной почечной функцией следует начинать лечение ударной дозой 50–400 мг. Затем частоту применения или величину дозы необходимо изменить в зависимости от клиренса креатинина: при Cl креатинина >50 мл/мин — каждые 24 ч обычная суточная доза; при Cl креатинина 11–50 мл/мин — каждые 48 ч обычная суточная доза или каждые 24 ч половина обычной суточной дозы. При регулярных гемодиализах — одна обычная доза после каждого диализа.

Препарат может быть применен перорально или в виде в/в инфузии (максимум 10 мл/мин) в зависимости от состояния больного.

При переходе от в/в инфузии к пероральному применению или наоборот не следует изменять суточную дозу. Суточная доза не зависит от способа применения. В 100 мл инфузионного раствора содержится 200 мг флуконазола в 0,9% растворе натрия хлорида, что соответствует содержанию ионов Na⁺ или Cl^- 15 ммоль. Необходимо это учитывать у больных, нуждающихся в ограничении введения натрия или жидкостей.

В/в инфузия совместима со следующими инфузионными растворами: 20% раствором глюкозы, раствором Рингера, раствором хлористого калия в глюкозе (3,8 г хлористого калия, 33,75 г безводной глюкозы, 5 г 0,1N соляной кислоты в 1000 мл воды для инъекций); раствором натрия бикарбоната (13 г натрия бикарбоната в 1000 мл воды для инъекций); изотоническим раствором натрия хлорида. Несмотря на отсутствие выраженной несовместимости, смешивать препарат с другим инфузионным раствором не рекомендуется.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно только при опасных для жизни тяжелых инфекциях, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие

Пероральные антикоагулянты кумаринового типа: протромбиновое время может удлиняться (до 12%), поэтому необходимо его контролировать.

Пероральные противодиабетические препараты типа производных сульфонилмочевины: флуконазол удлинял T_1/2 этих препаратов у здоровых добровольцев (следует иметь в виду возможность гипогликемии).

Тиазидные диуретики: у здоровых добровольцев гидрохлоротиазид повышал уровень флуконазола в плазме приблизительно на 40% (следует учитывать при комбинированном введении с диуретиками тиазидного типа).

Значительно повышает уровень фенитоина в плазме (при совместном применении следует контролировать уровень фенитоина в плазме).

При применении флуконазола у больных, длительно получающих рифампицин, значение AUC флуконазола уменьшалось на 25%, а T_1/2 — на 20% (необходимо предусмотреть возможность повышения дозы флуконазола).

Флуконазол в суточной дозе 100 мг не оказывал достоверного влияния на уровень циклоспорина у больных, перенесших костно-мозговую трансплантацию. Согласно некоторым сообщениям, применение флуконазола в суточной дозе 200 мг у больных, перенесших пересадку почки, повысило уровень циклоспорина (при совместном применении циклоспорина с флуконазолом рекомендуется мониторинг уровня циклоспорина в плазме).

Применение флуконазола (200 мг/день) в течение 14 дней в среднем на 18% уменьшило плазменный клиренс теофиллина (требуется тщательное наблюдение за больными, леченными большими дозами теофиллина, а в случае проявления токсичности — снижение его дозы).

Флуконазол в дозе 50 мг в день не влиял на уровень комбинированных пероральных контрацептивов у здоровых женщин, в дозе 200 мг/день — увеличивал показатель AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40 и 24% соответственно. На основании этих исследований предполагается, что повторная доза флуконазола не влияет на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.

Учитывая возникновение серьезных аритмий у больных, получавших другие азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, при одновременном применении флуконазола и терфенадина необходимо тщательное наблюдение больного.

Отмечалось увеличение AUC зидовудина на 20–74% (может быть необходимо измерение уровня зидовудина в плазме и изменение его дозы).

Флуконазол в дозе 50 мг не влиял на метаболизм антипирина.

Прием пищи, циметидин, антациды и облучение всего тела у больных, перенесших костно-мозговую трансплантацию, не влияют на всасывание флуконазола.

Других исследований взаимодействия, кроме вышеуказанных, не проводилось, однако врач должен учесть потенциальную возможность взаимодействия флуконазола и с другими препаратами.

Передозировка

Лечение: рекомендуется симптоматическое лечение и промывание желудка. Форсированный диурез усиливает выделение препарата через почки. Трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме приблизительно на 50%.

Меры предосторожности

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии.

Изредка может возникать анафилактическая реакция. Для больных, у которых во время лечения флуконазолом отмечались повышенные показатели функций печени, требуется тщательное врачебное обследование с целью выявления возможного заболевания печени. Несмотря на то что тяжелые гепатотоксические реакции встречались редко и их зависимость от лечения флуконазолом не была подтверждена, при возникновении симптомов, указывающих на заболевание печени, следует прекратить прием флуконазола. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; симптомы исчезали после прекращения терапии. Если в ходе лечения флуконазолом у больных с иммунодепрессивным состоянием появляются кожные высыпания, необходимо подвергнуть их наблюдению, и в случае ухудшения кожной реакции прекратить лечение флуконазолом (могут возникнуть синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пузырьковые изменения, полиморфная эритема).

Побочные действия

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, боли в нижней части живота, метеоризм и понос.

Прочие: кожные высыпания; головная боль; анафилактические реакции (подобно другим азоловым дериватам); поражение органов кроветворения, почек и печени (прежде всего у страдающих тяжелым основным заболеванием, в т.ч. опухолями, СПИДом, клиническое значение этих осложнений и их зависимость от лечения флуконазолом не были доказаны).

Кожные реакции чаще возникают у больных СПИДом, у которых также отмечались судороги, лейкопения, тромбоцитопения и алопеция (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена).