Мабтера
Фармакологическое действие
Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, пре-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.
Антихимерные антитела выявлены у 1.1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у 67 обследованных больных не выявлены.
Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении Мабтеры в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2), вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой, и объем распределения в плазме (V1) cоставляют 0.14 л/день, 0.59 л/день и 2.7 л соответственно. Медиана терминального T1/2 составляет 22 дня (от 6.1 до 52 дней). Исходный уровень СD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем СD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27.1% и 19% соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.
Средняя Cmax возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии - 243 мкг/мл, после четвертой инфузий - 464.7 мкг/мл, после восьмой - 550 мкг/мл. Cmin и Cmax препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом СD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана Css препарата выше. Медиана Css препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузий.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СHОР был практически таким же, как и при монотерапии.
Хронический лимфолейкоз
Средняя Cmax после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.
Ревматоидный артрит
После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом Cmax ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний T1/2 - 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс - 0.23 л/сут, Vd в равновесном состоянии - 4.6 л.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Vd и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.
Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Показания
Неходжкинская лимфома:
— рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;
— фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов;
— фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;
— CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.
Хронический лимфолейкоз:
— хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию;
— рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.
Ревматоидный артрит:
— ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов ФНОα.
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
Режим дозирования
Мабтеру вводят в/в, инфузионно (медленно), через отдельный катетер.
Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии составляет 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Стандартный режим дозирования
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.
Первоначальная терапия: при монотерапии взрослых больных препарат назначают в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
В комбинации с химиотерапией по любой схеме назначают в дозе 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после в/в введения ГКС в качестве компонента терапии, в течение:
— 8 циклов (цикл - 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);
— 8 циклов (цикл - 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);
— 8 циклов (цикл - 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;
— 6 циклов (цикл - 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+интерферон).
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия: после ответа на индукционную терапию 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.
В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения ГКС, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры.
Хронический лимфолейкоз
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.
В комбинации с химиотерапией (у пациентов ранее не получавших стандартную терапию и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения Мабтеры.
Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 ч до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов > 25 000/мкл рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 ч до инфузии Мабтеры для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.
Ревматоидный артрит
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Кроме того, следует проводить премедикацию ГКС для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Пациенты должны получать 100 мг метилпреднизолона в/в за 30 мин до начала каждой инфузии Мабтеры.
Первоначальная терапия: 1000 мг в/в капельно, медленно, 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.
Повторное применение: возможно через 6-12 месяцев и более после первого курса терапии; 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.
Пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Эффективность
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Монотерапия
Первоначальная терапия, 4 недели. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде четырех в/в инфузий 1 раз/нед., суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии - 6%, частичной ремиссии - 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания - 13 месяцев.
Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58% и 12%, соответственно); у пациентов с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см - выше, чем при диаметре очага более 7 см (53% и 38%, соответственно) и у пациентов с химиочувствительным рецидивом - выше, чем с химиоустойчивым, продолжительность ремиссии менее 3 месяцев (53% и 36%, соответственно).
Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга составляла 78% по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга. Частота ответа на терапию Мабтерой не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0.0186).
Первоначальная терапия, 8 недель. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19.4 месяцев (диапазон от 5.3 до 38.9 месяцев).
Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением, 4 недели. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов - 9.6 месяцев (диапазон 4.5-26.8 месяцев).
Повторная терапия, 4 недели. Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших - 17.8 месяцев.
Комбинация с химиотерапией
При назначении комбинированной терапии R-CVP (Мабтера 375 мг/м2 в первый день каждого цикла, циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут, 1-5 день, каждые 3 недели, всего 8 циклов) главный критерий эффективности - время до неудачи терапии увеличилось с 6.6 до 27 месяцев (р<0.0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила 80.9% по сравнению с 57.2% (р<0.0001). Медиана продолжительности ответа составила 37.7 месяца в группе R-CVP и 13.5 месяцев в группе CVP (р<0.0001). Через 53 месяца частота выживаемости составила 80.9% в группе с R-CVP по сравнению с 71.1% в группе CVP.
Мабтера увеличивает время до назначения новой терапии, до прогрессирования заболевания или смерти с 14.7 до 33.6 месяцев (р<0.0001). При назначении Мабтеры в комбинации с другими схемами химиотерапии (CHOP, MCP, CHVP/Interferon α) значительно увеличиваются частота ответа, общая выживаемость и временные параметры (суммированы в таблице 1).
Таблица 1. Результаты эффективности комбинации Мабтеры и различных схем химиотерапии при фолликулярной лимфоме.
| Лечение (n) | Медиана периода наблюдения (мес) | Суммарная частота ремиссии | Полный ответ (%) | Медиана времени до неудачи терапии/выживаемость без прогрессирования/"бессобытийной" выживаемости (мес) | Общая выживаемость (%) |
| Медиана времени до прогрессирования заболевания или смерти: | 53 мес | ||||
| CVP (159) | 57 | 10 | 14.7 | 71.1 | |
| R-CVP (162) | 53 | 81 | 41 | 33.6 | 80.9 |
| р<0.0001 | р=0.029 | ||||
| Медиана времени до прогрессирования заболевания или смерти: | 18 мес | ||||
| CHOP (205) | 90 | 17 | 2.6 года | 90 | |
| R-CHOP (223) | 18 | 96 | 20 | не достигнуто | 95 |
| р<0.001 | р=0.016 | ||||
| Медиана выживаемости без прогрессирования: | 48 мес | ||||
| MCP (96) | 75 | 25 | 28.8 | 74 | |
| R-MCP (105) | 47 | 92 | 50 | не достигнуто | 87 |
| р<0.0001 | р=0.0096 | ||||
| Медиана "бессобытийной" выживаемости: | 42 мес | ||||
| CHVP-IFN (183) | 85 | 49 | 36 | 84 | |
| R-CHVP-IFN (175) | 42 | 94 | 76 | не достигнуто | 91 |
| р<0.0001 | р=0.029 |
Преимущества комбинации Мабтеры с CVP наблюдались у всех больных, независимо от возраста, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, β2-микроглобулина, наличия В-симптомов, массивного поражения, количества пораженных узлов, уровня гемоглобина, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.
Поддерживающая терапия
У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42.2 месяцев по сравнению с 14.3 месяцев у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживания без прогрессирования через 12 месяцев в группе поддерживающей терапии составил 78% по сравнению с 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой. Поддерживающая терапия Мабтерой снижает риск смерти на 56%, время до назначения новой схемы терапии (38.8 месяцев по сравнению с 20.1 месяцами) и риск назначения новой схемы терапии на 50%.
У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16.5 до 53.7 месяцев и снижает риск рецидива на 67%.
Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), от возраста, пола, стадии заболевания, значений IPI, FLIPI, В-симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β2-микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Применение схемы R-CHOP (Мабтера 375 мг/м2 в первый день цикла в комбинации с CHOP: циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до максимум 2 мг в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут, 1-5 день, каждые 3 недели, всего 8 циклов) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) приводит к статистически достоверному увеличению "бессобытийной" выживаемости с 13 до 35 месяцев, по сравнению с применением только схемы CHOP (р=0.0001) (к "событиям" относят летальный исход, рецидив или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-CHOP снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 месяц. Общая выживаемость в группе R-CHOP достоверно увеличилась до 68.2% по сравнению с 57.4% в группе СHОР, при этом риск летального исхода снизился на 32% (р=0.0071). Терапия по схеме R-CHOP превосходила схему CHOP по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76.2% и 62.4% соответственно; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива - на 51%.
Преимущества схемы R-CHOP не зависят от пола, возраста, значения международного прогностического индекса с поправкой на возраст, ECOG, β2-микроглобулина, ЛДГ, альбумина, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.
Хронический лимфолейкоз
Применение схемы R-FC (Мабтера 375 мг/м2 в первый день первого цикла, за один день до начала химиотерапии, и 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла в комбинации с FC: флударабин 25 мг/м2, циклофосфамид 250 мг/м2, 1-3 день, каждые 4 недели, всего 6 циклов) у нелеченных пациентов приводит к значительному и статистически значимому увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания с 32 до 40 месяцев (р<0.0001), по сравнению с использованием только схемы FC. Выживаемость без прогрессирования заболевания увеличивалась независимо от исходного прогностического индекса. В группе R-FC улучшалась и общая выживаемость, однако для подтверждения этого требуется более продолжительный период наблюдения (р=0.0427).
Таблица 2. Результаты эффективности R-FC в первой линии терапии хронического лимфолейкоза (медиана продолжительности наблюдения 20.7 мес).
| Критерий эффективности | Медиана времени до наступления события (мес), оценка значения по методу Каплана-Майера | Снижение риска | ||
| FC (n=407) | R-FC (n=403) | р-значение | ||
| Выживаемость без прогрессирования заболевания | 32.2 | 39.8 | <0.0001 | 44% |
| Общая выживаемость | NR | NR | 0.0427 | 36% |
| "Бессобытийная" выживаемость | 31.1 | 39.8 | <0.0001 | 45% |
| Частота ответа (ПО, нЧО или ЧО) | 72.7% | 86.1% | <0.0001 | n.а. |
| Частота ПО | 17.2% | 36.0% | <0.0001 | n.а. |
| Продолжительность ответа* | 34.7 | 40.2 | 0.0040 | 39% |
| Выживаемость без признаков заболевания** | NR | NR | 0.7882 | 7% |
| Период времени до нового курса лечения хронического лимфолейкоза | NR | NR | 0.0052 | 35% |
| Частота ответа и ПО проанализированы с помощью метода хи-квадрат; NR - не достигнуто; n.а. - не применимо; *применимо только к пациентам с ПО, нЧО и ЧО, достигнутым к концу лечения; **применимо только к пациентам с ПО, достигнутым к концу лечения. | ||||
При рецидивирующем/химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе выживаемость без прогрессирования заболевания в гpyппe R-FC составила 30.6 месяцев, а в группе FC - 20.6 месяцев (р<0.0002). Выживаемость без прогрессирования заболевания увеличивалась независимо от исходного прогностического индекса. В группе R-FC незначительно улучшалась и общая выживаемость по сравнению с группой FC.
Таблица 3. Результаты эффективности R-FC у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом (медиана продолжительности наблюдения 25.3 мес).
| Критерий эффективности | Медиана время до наступления события (мес), оценка значения по методу Каплана-Майера | Снижение риска | ||
| FC (n=276) | R-FC (n=276) | р-значение | ||
| Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) | 20.6 | 30.6 | 0.0002 | 45% |
| Общая выживаемость | 51.9 | NR | 0.2874 | 17% |
| "Бессобытийная" выживаемость | 19.3 | 28.7 | 0.0002 | 36% |
| Частота ответа (ПО, нЧО или ЧО) | 58.0% | 69.9% | 0.0034 | n. а |
| Частота ПО | 13.0% | 24.3% | 0.0007 | n.а |
| Продолжительность ответа* | 27.6 | 39.6 | 0.0252 | 31% |
| Выживаемость без признаков заболевания** | 42.2 | 39.6 | 0.8842 | -6% |
| Период времени до нового курса лечения хронического лимфолейкоза | 34.2 | NR | 0.0024 | 35% |
| Частота ответа и ПО проанализированы с помощью метода хи-квадрат; NR - не достигнуто; n.а. - не применимо; *применимо только к пациентам с ПО, нЧО и ЧО как наилучший общий ответ; **применимо только к пациентам с ПО как наилучший общий ответ. | ||||
Применение Мабтеры в комбинации с другими схемами химиотерапии (включая CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин и кладрибин) при хроническом лимфолейкозе также показало высокую частоту полного ответа и увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания без значительного увеличения токсичности лечения.
Ревматоидный артрит
Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20) по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, возраста, пола, площади поверхности тела, расы, предшествующей терапии и активности заболевания.
Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности.
Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении Мабтеры с метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом.
Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья - HAQ-DI), слабости (FACIT-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36.
При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количество лимфоцитов, лейкоцитов оставались в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых четырех недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (ИЛ-6, C-реактивный белок, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).
Частота ответа на терапию Мабтерой у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.
При назначении Мабтеры в комбинации с метотрексатом пациентам с неадекватным ответом на терапию ингибиторами ФНОα отмечалось значительное уменьшение прогрессирования структурных изменений в суставах по данным рентгенологических исследований, по сравнению с монотерапией метотрексатом. Рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному методу Шарпа с подсчетом количества эрозий и степени сужения суставной щели.
Правила приготовления, введения и хранения инфузионного раствора
Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
Т.к. Мабтера не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.
Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С.
Побочное действие
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).
Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях в клинических исследованиях
Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия
Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии Мабтерой.
Инфекции: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны дыхательной системы: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.
Со стороны организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения: очень часто - лихорадка, озноб, астения, ангионевротический отек; часто - реакции гиперчувствительности, першение в горле, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость, периферические отеки, отеки лица, уменьшение массы тела; нечасто - увеличение живота, боли в месте инъекции.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, вазодилатация, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто - левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, гипестезия, нарушение сна.
Со стороны психики: часто - чувство тревоги, возбуждение; нечасто - нервозность, депрессия, извращение вкуса.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус.
Со стороны эндокринной системы: часто - гипергликемия.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто - зуд, сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Со стороны органов чувств: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто - снижение уровня IgG ; часто - повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гипергликемия.
* - частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI - CTC).
Мабтера в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии, и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекции: очень часто - бронхит; часто - острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация и первичная инфекция).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения.
Дерматологические реакции: очень часто - алопеция; часто - кожные заболевания.
Со стороны организма в целом: часто - утомляемость, озноб.
* - частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности Мабтеры в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.
Инфузионные реакции
Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)
Озноб, дрожь, слабость, одышка, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, лихорадка, зуд, крапивница, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвота, боли в очагах опухоли, головная боль, бронхоспазм. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% - 3 и 4 степени тяжести) при первой инфузии до 30% (2% - 3 и 4 степени тяжести) при четвертой и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при восьмой инфузии.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
41% - несерьезные явления, напоминающие инфузионные реакции и включавшие, главным образом, астению, лихорадку, гриппоподобный синдром, боль; 7% - реакции гиперчувствительности; менее 1% - серьезные инфузионные реакции.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Во время первого цикла химиотерапии инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры отмечались у 12% пациентов. К 8 циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.
Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии Мабтерой): диспепсия, сыпь, артериальная гипертензия, тахикардия, признаки синдрома лизиса опухоли; в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.
Инфекции
Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)
Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% пациентов и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке в небольшом числе случаев. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов: у 18.8% - бактериальные инфекции, у 10.4% - вирусные инфекции, у 1.4% - грибковые инфекции, у 5.9% - инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов: во время терапии (1.4%) и во время наблюдения без лечения (2.5%).
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
45% - инфекции 1-4 степени, при этом тяжелые инфекции (3-4 степени) - у 11% пациентов. К тяжелым инфекциям, встречавшимся у более 1% пациентов, относились пневмония (2%), инфекции дыхательных путей (2%), фебрильная инфекция (1%), опоясывающий герпес (1%). В большинстве случаев инфекций (любой степени тяжести) инфицирующий агент не был установлен или изолирован. Среди инфекций с установленной этиологией чаще всего встречались бактериальные (10%), вирусные (11%) и грибковые (4%). Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.
В клиническом исследовании зарегистрированы 2 случая прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
При комбинации Мабтеры с химиотерапией по схеме CVP инфекции возникали у 33% пациентов во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.4%), чаще всего - назофарингит. Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4%, а в группе CHOP - 51.5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20.8% пациентов, получавших R-CHOP, и у 15.3% пациентов, п