Лоперакап

Фармакологическое действие

Механизм действия

Маравирок принадлежит к классу препаратов – антагонистов хемокиновых рецепторов ССR5. Рецептор CCR5 клетки-мишени необходим для связывания ВИЧ с клеткой и для проникновения вируса внутрь клетки. Маравирок селективносвязывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки.

Противовирусная активность в культуре клеток

Ингибирующая концентрация, при которой активность возбудителя in vitro подавляется на 90% (ЕC₉₀), в 43 первичных клинических изолятах ССR5-тропного ВИЧ-1 составила 0.57 (0.06 – 10.7) нг/мл, без значимых изменений между различными протестированными подтипами.

При совместном использовании с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток, маравирок не продемонстрировал антагонизма с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ, а также ингибитором слияния – энфувиртидом.

Резистентность

Устойчивость вируса к маравироку может проявляться двумя путями: за счет селекции вируса, способного связываться с хемокиновыми рецепторами CXCR4 в качестве ко-рецептора для входа в клетку (CXCR4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно ССR5 (ССR5-тропный вирус) в присутствии маравирока.

Резистентность в культуре клеток

Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны в культуре клеток CCR5-тропных клинических вирусных изолятов. Устойчивые к маравироку вирусы оставались CCR5-тропными, конверсии CCR5-тропного вируса в CXCR4-тропный не происходило.

Фенотипическая резистентность: кривые зависимости ингибирующих концентраций для устойчивых к маравироку вирусов не достигали 100% угнетения в испытаниях, использовавших серии разведений маравирока.

Генотипическая резистентность: было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gp120 (вирусный белок, который связывается с ко-рецептором CCR5). Положение этих мутаций в различных изолятах не было постоянным.

Перекрестная резистентность: все клинические изоляты ВИЧ-1, устойчивые к НИОТ,ННИОТ, ИП ВИЧ и энфувиртиду, были чувствительны к маравироку в культуре клеток. Устойчивые к маравироку вирусы в культуре клеток оставались чувствительными к ингибитору слияния энфувиртиду и к ИП ВИЧ саквинавиру.

In vivo

Оба пути развития устойчивости наблюдались в клинических исследованиях маравирока как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и с ранее проводившейся антиретровирусной терапией.

Наличие CXCR4-тропного вируса при неудаче лечения обусловлено его присутствием исходно. Проведение теста для исключения присутствия этого варианта ВИЧ до назначения маравирока сокращает риск неудачи терапии, связанной с данным путем развития устойчивости.

Резистентность у пациентов с ранее проводившейся антиретровирусной терапией

В пилотных исследованиях у 7.6% пациентов, получавших антиретровирусную терапию ранее, за период между скринингом и началом лечения (4–6 недель) изменялся тропизм вирусов с ССR5 на CXCR4 либо двойной/смешанный.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается в среднем через 2 ча при однократном пероральном приеме 300 мг маравирока. При пероральном приеме маравирока в дозе, превышающей 1200 мг, фармакокинетика препарата нелинейная. Абсолютная биодоступность маравирока в дозировке 100 мг составляет 23% и предполагаемая биодоступность в дозировке 300 мг составляет 33%. Маравирок является субстратом для транспортного Р-гликопротеина, обеспечивающего выход веществ из клетки. Маравирок можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приема пищи.

Распределение

Связывается (примерно 76%) с белками плазмы крови человека и слабо связывается с альбумином и α₁-кислым гликопротеином. V_d маравирока составляет примерно 194 л.

Метаболизм

Исследования на человеке и исследования in vitro с использованием микросом печени человека и экспрессируемых ферментов продемонстрировали, что маравирок, в основном, метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450 до метаболитов, которые не активны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом, ответственным за метаболизм маравирока. В то же время, полиморфные изоферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 не связаны значимо с метаболизмом маравирока.

Маравирок является основным циркулирующим веществом после однократного перорального приема дозы 300 мг. Наиболее значимым циркулирующим метаболитом у человека является вторичный амин, образованный путем N-дезалкилирования, и не обладающий значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления.

Выведение

Примерно 20% выводится почками, а 76% - через кишечник в течение 168 ч. Маравирок является основным веществом, присутствующим в моче (в среднем, 8% от дозы) и кале (в среднем, 25% от дозы). Остальная часть выводилась в виде метаболитов. После в/в введения (30 мг), T_1/2 маравирока составил 13.2 чв, 22% дозы выводилось в неизмененном виде почками, а значения общего клиренса и почечного клиренса составили 44.0 л/ч и 10.17 л/ч соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика маравирока у детей не изучалась.

Зависимости показателей фармакокинетики от возраста не выявлено.

Было показано, что фармакокинетика маравирока у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не отличается от фармакокинетики у пациентов с нормальной функцией почек. В связи с этим нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью в отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A4.

Однако показано, что дополнительное назначение саквинавира/ритонавира (1000/100 мг х 2 р/день) пациентам с почечной недостаточностью средней степени существенно изменяет фармакокинетику маравирока. В данной группе пациентов концентрация маравирока была ниже терапевтической. Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью и получающим маравирок совместно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима коррекция дозы маравирока.

Маравирок метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании сравнивалась фармакокинетика однократного приема 300 мг маравирока у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью, n=8) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью, n=8) степенями тяжести нарушения функции печени, в сравнении со здоровыми пациентами. Средние геометрические значения C_max и площади под кривой "концентрация-время" (AUC_last) были на 11% и 25% соответственно выше для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени, и на 32% и 46% выше для пацентов со средней степенью нарушения функции печени в сравнении с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени фармакокинетика маравирока не изучалась.

Показания

— лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5 ко-рецептору в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Режим дозирования

Внутрь независимо от приема пищи.

Рекомендованная доза составляет 150 мг, 300 мг или 600 мг 2 раза/сут, в зависимости от сопутствующего приема антиретровирусных препаратов или других лекарственных средств.

Таб.1. Режим дозирования Целзентри в сочетании с другими лекарственными препаратами.

Сопутствующие лекарственные препараты	Рекомендованная доза Целзентри
Ингибиторы изофермента CYP3A4 (с индуктором изофермента CYP3A4 или без него), включая: ИП ВИЧ (кроме типранавира/ритонавира), кетоконазол, итраконазол, кларитромицин и другие мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (нефазодон, телитромицин)	150 мг 2 раза/сут
Другие сопутствующие препараты, включая типранавир/ритонавир, невирапин, все НИОТ и энфувиртид	300 мг 2 раза/сут
Индукторы изофермента CYP3A4 (без мощного ингибитора изофермента CYP3A4), включая: эфавиренз, рифампцин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин	600 мг 2 раза/сут

Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Необходима коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ИП ВИЧ (кроме типранавира/ритонавира), кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, нефазодон, телитромицин.

Маравирок следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), принимающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4. У пациентов с нарушением функции почек (КК< 80 мл/мин), включая терминальную почечную недостаточность, требующую гемодиализа, следует модифицировать интервал дозирования маравирока, если он назначается в сочетании с ингибиторами изофермента CYP3A4. В отсутствие ингибиторов изофермента CYP3A4 коррекция дозы и интервала приема маравирока не требуется.

В таб.2 указаны рекомендации по коррекции интервалов между приемами препарата. Следует внимательно следить за клиническим ответом на лечение пациентов с нарушением функции почек.

Таб.2. Кратность коррекции дозирования для пациентов с нарушением функции почек.

Сопутствующие лекарственные препараты	КК (мл/мин) <80
Без мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или совместно с типранавиром/ритонавиром	Нет рекомендаций по модификации дозы и интервала приема 300 мг каждые 12 ч
При совместном использовании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, например, с лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, саквинавиром/ритонавиром атазанавиром/ритонавиром, кетоконазолом	150 мг 1 раз каждые 24 ч
При совместном использовании с фоcампренавиром/ритонавиром	150 мг каждые 12 ч

Побочное действие

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам организма и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Инфекции и инвазии: часто - герпетические инфекции, фолликулит, пневмония, аногенитальные бородавки, грипп, бактериальные инфекции, вирусные инфекции; нечасто - кандидоз пищевода, септический шок.

Новообразования: часто - доброкачественные новообразования кожи; редко - абдоминальные опухоли, холангиокарцинома, метастазы в кости, метастазы в печень, метастазы в брюшину, опухоли анальной области, рак носоглотки, рак пищевода, опухоли языка (стадия малигнизации не установлена), болезнь Ходжкина, диффузная В-крупноклеточная лимфома, базально-клеточная карцинома, болезнь Боуэна, лимфома, анапластические крупноклеточные лимфомы Т- и нуль-клеточного типа, плоскоклеточная карцинома кожи, эндокринные злокачественные и неуточненные опухоли.

Со стороны системы крови и кроветворных органов: часто - анемия; нечасто - панцитопения, нейтропения, лимфаденопатия; редко - гранулоцитопения, гипопластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипертриглицеридемия, липодистрофия; редко - расстройство аппетита.

Со стороны эндокринной системы: редко - сахарный диабет 2 типа.

Нарушения психики: часто - анорексия, депрессия, патологические сновидения; нечасто - возбуждение, галлюцинации; редко - мутизм.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии, дизестезии, гиперестезия, бессонница, нарушения вкусовых ощущений, сонливость, периферическая невропатия, головная боль, нарушение чувствительности, потеря памяти, обмороки; нечасто - судороги; редко - потеря сознания, эпилепсия, малые эпилептические припадки, паралич лицевого нерва, арефлексия, менингит (в т.ч. вирусный), нарушения мозгового кровообращения, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, другие проявления глазных инфекций; нечасто - катаракта, гемианопия.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: часто - средний отит; нечасто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы; нечасто - ИБС, инфаркт миокарда; редко - тромбоз глубоких вен, снижение АД, эндокардит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, синусит, бронхит, заложенность носа; нечасто - респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм; редко - апноэ.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, рвота, диарея, атония и гипотония кишечника, гастроэзофагальный рефлюкс; нечасто - панкреатит, ректальное кровотечение, псевдомембранозный колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - цирроз печени; редко - печеночная недостаточность, токсический гепатит, желтуха (в том числе холестатическая), тромбоз воротной вены; очень редко - гепатотоксичность и печеночная недостаточность с аллергичес-кими реакциями были зарегистрированы в клинических и пострегистрационных исcледованиях.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, кожный зуд, нарушение функции апокриновых и эккриновых желез, эритема, акне, алопеция; редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - спазмы в мышцах, боль в спине, боль в конечностях, боль в шее, артралгии; нечасто - миозит; редко - мышечная атрофия, остеонекроз, рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы: часто - нарушение эякуляции и эрекции, никтурия; нечасто - почечная недостаточность, протеинурия, полиурия.

Прочие: часто - астения, утомляемость, снижение массы тела, лихорадка, боль неясной локализации.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к маравироку или к одному из вспомогательных веществ;

— одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный.

Маравирок не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

С осторожностью : имеется незначительный опыт использования у пациентов старше 65 лет, поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении маравирока пожилым пациентам.

Следует использовать с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В связи с возможностью развития ортостатической гипотензии следует соблюдать осторожность при применении маравирока у пациентов с ортостатической гипотензией в анамнезе или при приеме ими препаратов, приводящих к снижению артериального давления.

В связи с тем, что имеется недостаточное количество данных о пациентах с сопутствующим гепатитом B или C, следует проявлять особую осторожность при лечении этих пациентов маравироком.

Опыт использования препарата у пациентов с нарушением функции печени незначителен, в связи с чем маравирок у таких пациентов следует использовать с осторожностью.

Существуют ограниченные данные о безопасности и эффективности маравирока у пациентов с нарушением функции почек, полученные в сравнительном фармакокинетическом исследовании. Исследование проводилось у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев, принимающих маравирок в комбинации с саквинавиром/ритонавиром. В целом, прием маравирока переносился хорошо, но у пациентов с почечной недостаточностью была выше частота нежелательных явлений (в основном невыраженных).

Риск развития ортостатической гипотензии повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получающих бустированные ИП ВИЧ и маравирок. Наибольший риск может ожидаться при совместном приеме маравирока и таких ИП ВИЧ, как саквинавир, дарунавир, лопинавир - все в сочетании с ритонавиром. Пациенты с нарушением функции почек имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, который может быть усугублен наличием ортостатической гипотензии. Исследований с маравироком у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 не проводилось. Коррекция дозы и интервалы приема базируются на фармакокинетическом моделировании и программах симуляции.

Беременность и лактация

Клинические данные о применении маравирока во время беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного нежелательного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Маравирок следует использовать во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не известно, выделяется ли маравирок с грудным молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в связи с риском передачи ВИЧ ребенку во время вскармливания. Женщинам, принимающим маравирок, рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания в связи с риском развития нежелательных явлений у детей.

Особые указания

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Перед началом лечения следует учесть:

— назначение Целзентри пациенту осуществляется после изучения тропизма, устойчивости вируса, а также анамнеза лечения;

— применение маравирока не рекомендуется пациентам с двойным/смешанным или CXCR4-тропным ВИЧ-1.

Маравирок следует использовать исключительно в тех случаях, когда с помощью адекватно валидированного и чувствительного метода определяется только CCR5-тропный ВИЧ-1 (т.е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или имеющий двойной / смешанный тропизм). Тропизм вируса нельзя определить на основании анамнеза лечения или оценки находившихся на хранении образцов крови пациента.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с течением времени происходят изменения тропизма вируса. Поэтому необходимо начинать лечение вскоре после определения тропизма.

Информация для пациентов

Следует проинформировать пациентов, что антиретровирусная терапия, включая применение маравирока, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям половым путем или через контакт с кровью. Пациенты должны продолжать соблюдать все меры предосторожности. Маравирок не приводит к эрадикации ВИЧ-1.

Коррекция дозы

Следует убедиться, что доза маравирока правильно скорректирована при совместном использовании с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, так как они могут влиять на концентрацию и терапевтическую эффективность маравирока.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первые несколько недель или месяцев от начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) могут появиться симптомы воспалительных реакций в результате обострения вторичных инфекций, протекавших в бессимптомной форме. Такие реакции могут приводить к ухудшению состояния пациента. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная, как Pneumocystis carinii). Следует выявлять любые симптомы воспаления и при необходимости начинать соответствующее лечение.

Влияние на иммунитет

Антагонисты хемокиновых рецепторов ССR5 могут отрицательно влиять на иммунный ответ при некоторых инфекциях. Это необходимо учитывать при лечении таких инфекций, как активная форма туберкулеза и инвазивные грибковые инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что природа остеонекроза считается мультифакториальной (применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза отмечаются чаще у пациентов с ВИЧ и/или при длительном применении ВААРТ. Пациентам необходимо рекомендовать обращаться к врачу в случаях, если их беспокоит боль в суставах или движения в суставе затруднены.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность маравирока у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не изучалась.

В исследовании на здоровых добровольцах отмечался случай гепатотоксичности с признаками аллергической реакции, возможно, связанный с приемом маравирока. Кроме того, во время исследований, включавших пациентов с опытом терапии на фоне приема маравирока отмечалось повышение частоты нежелательных реакций со стороны печени, в то же время в целом не наблюдалось повышения частоты случаев отклонений функциональных печеночных тестов до уровня 3-4 степени тяжести по шкале ACTG (AIDS Clinical Trial Group – группа, проводящая клинические испытания в области лечения СПИД, США).

Еще меньшее количество случаев поражения гепатобилиарной системы отмечено у ранее не получавших терапии пациентов. Частота побочных эффектов со стороны печени и отклонения печеночных функциональных тестов 3-4 степени по шкале ACTGбыли сопоставимы между группами, получавшими маравирок и эфавиренз. У пациентов с заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит во время комбинированной антиретровирусной терапии, может повышаться частота нарушения функции печени, поэтому таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой ведения пациентов с заболеваниями печени.

У всех пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно при подозрении на гиперчувствительность к препарату или при повышении активности печеночных трансаминаз в сочетании с сыпью или другими симптомами возможной гиперчувствительности (зудящая сыпь, эозинофилия или повышение концентрации IgEв плазме) прием маравирока следует прекратить.

Нарушения функции почек.

При отсутствии ингибиторов метаболизма маравирока, почечный клиренс составляет примерно 23% от общего клиренса маравирока и, следовательно, не ожидается, что нарушение функции почек сможет значительно увеличить концентрацию маравирока в сыворотке крови.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получающих терапию ИП ВИЧ и препаратом маравирок, может повышаться риск развития ортостатической гипотензии. Этот риск связан с увеличением максимальной концентрации маравирока. Максимальный риск ортостатической гипотензии наблюдается при одновременном применении маравирока с ИП ВИЧ, обладающими наиболее мощным ингибирующим эффектом в отношении изофермента CYP3A4 (саквинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир). Пациенты с нарушенной функцией почек чаще страдают сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых нежелательных явлений, которые могут быть усугублены ортостатической гипотензией.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводилось. Маравирок может вызывать головокружение. Пациентов следует предупредить, что если они испытывают головокружение, то им нужно избегать потенциально опасных занятий, таких как управление автомобилем или работа с механизмами.

Передозировка

Максимальная доза, использованная в клинических исследованиях, составила 1200 мг. Ограничивающим дозу нежелательным эффектом была ортостатическая гипотензия.

Специфических антидотов при передозировке маравирока нет. Необходимо придать пациенту горизонтальное положение, тщательно оценить жизненно важные показатели, измерить АД и сделать ЭКГ.

По показаниям можно вызвать рвоту или провести промывание желудка. Назначение активированного угля может рассматриваться как вспомогательное средство. Так как маравирок умеренно связывается с белками плазмы крови, с целью выведения маравирока может быть использован диализ.

Лекарственное взаимодействие

Маравирок является субстратом изофермента CYP3A4. Сопутствующее использование маравирока с лекарственными индукторами изофермента CYP3A4 может снизить концентрацию маравирока в плазме крови и ослабить его терапевтический эффект. Совместное использование маравирока с лекарственными препаратами, угнетающими изофермент CYP3A4, может повысить концентрацию маравирока в плазме крови. При сопутствующем использовании маравирока с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4 требуется коррекция дозы.

Дальнейшие детали относительно сопутствующего использования лекарственных препаратов представлены ниже (см. Таб.3).

Маравирок не обладает угнетающим действием в отношении какого-либо из основных изоферментов цитохрома P450 в клинически значимых концентрациях (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4).

Маравирок не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), или на соотношение 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче, предполагая отсутствие угнетения или индукции изофермента CYP3A4 in vivo. При более высокой экспозиции маравирока нельзя исключить возможное угнетение изофермента CYP2D6. На основании данных, полученных in vitro и в клинических исследованиях, вероятность влияния маравирока на фармакокинетику сопутствующих препаратов низка.

При использовании маравирока без ингибиторов изофермента CYP3A4, его почечный клиренс составляет примерно 23%. Так как задействованы и пассивный, и активный механизмы, есть вероятность конкуренции за выведение с другими активными веществами, выводящимися почками.

Однако сопутствующее использование маравирока с тенофовиром и ко-тримоксазолом (содержит триметоприм, ингибитор почечного катионного транспорта) не оказывает влияние на фармакокинетику маравирока.

Кроме того, сопутствующее использование маравирока с ламивудином/зидовудином не показало влияния маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (не связанный с цитохромом Р450 метаболизм и почечный клиренс). Маравирок ингибирует in vitro P-гликопротеин (ЕC₅₀ составляет 183 мкмоль/л). Системный эффект данного ингибирования еще не изучен.

Ингибируя P-гликопротеин в кишечнике, маравирок, возможно, влияет на биодоступность некоторых препаратов.

Таб.3. Взаимодействие с другими препаратами и рекомендации по их дозированию.

Лекарственные препараты (доза маравирока, использовавшаяся в исследовании)	Изменение среднего геометрического AUC12 (мкг х час/мл) и Cmax(мкг/мл) по отношению к исходному значению: ↔ - не изменяется;^ - повышается; v- снижается	Рекомендации относительно совместного использования
Антивирусные препараты
НИОТ
Ламивудин, 150 мг 2 раза/сут; маравирок, 300 мг 2 раза/сут	AUC12 ламивудина: ↔ 1.13; Cmax ламивудина: ↔ 1.16 Концентрация маравирока не определялась, влияния не ожидается	Маравирок в дозе 300 мг 2 раза/сут и сопутствующие НИОТ можно использовать без коррекции дозы.
Тенофовир, 300 мг 1 раз/сут маравирок, 300 мг 2 раза/сут	AUC12 маравирока: ↔ 1.03; Cmax маравирока: ↔ 1.03; Концентрация тенофовира не определялась, влияния не ожидается.
Зидовудин, 300 мг 2 раза/сут маравирок, 300 мг 2 раза/сут	AUC12 зидовудина: ↔ 0.98 Cmax зидовудина:↔ 0.93 Концентрация маравирока не определялась, влияния не ожидается.
ННИОТ
Эфавиренз, 600 мг 1 раз/сут маравирок, 100 мг 2 раза/сут	AUC12 маравирока: v 0.55 Cmax маравирока: v 0.49 Концентрация эфавиренза не измерялась, влияния не ожидается.	Дозу маравирока следует повысить до 600 мг 2 раза/сут в день при сопутствующем использовании с эфавирензем и в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4. Для комбинации с эфавирензем и ИПВИЧ см. ниже.
Невирапин, 200 мг 2 раза/сут однократный прием маравирока, 300 мг	AUC12 маравирока: ↔ в сравнении с контролем; Cmax маравирока: ^ в сравнении с контролем. Концентрация невирапина не измерялась, влияния не ожидается.	Маравирок в дозе 300 мг 2 раза/сут и невирапин можно использовать совместно без коррекции дозы.
Этравирин 200 мг 2 раза/сут маравирок 300 мг 2 раза/сут	Маравирок AUC12: v 0.47; маравирок Cmax: v 0.40; этравирин AUC12:↔ 1.06; этравирин Cmax: ↔ 1.05; этравирин C12: ↔ 1.08.	Дозу маравирока следует повысить до 600 мг 2 раза/сут при совместном использовании с этравирином и в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4. Для комбинации с этравирином и ИП ВИЧ
ИП ВИЧ
Атазанавир 400 мг 2 раза/сут маравирок 300 мг 2 раза/сут	AUC12 маравирока: ^ 3.57 Cmax маравирока: ^ 2.09 Концентрация атазанавира не определялась, влияния не ожидается.	При совместном приеме с ИП ВИЧ, дозу маравирока следует снижать до 150 мг 2 раза/сут; за исключением комбинации с типранавиром/ритонавиром, когда следует использовать дозу 300 мг 2 раз/сут. Маравирок не оказывает значимого влияния на концентрации ИП ВИЧ.
Атазанавир/ритонавир, 300 мг/100 мг 1 раз/сут маравирок, 300 мг 2 раза/сут	AUC12 маравирока: ^ 4.88 Cmax маравирока: ^ 2.67 Концентрация атазанавира /ритонавира не измерялась, влияния не ожидается.
Лопинавир/ритонавир, 400 мг/100 мг 2 раза/сут маравирок, 300 мг 2 раза/сут	AUC12 маравирока: ^ 3.95 Cmax маравирока: ^ 1.97 Концентрация лопинавира /ритонавира не измерялась, влияния не ожидается.	При совместном приеме с ИП ВИЧ, дозу маравирока следует снижать до 150 мг 2 раза в день; за исключением комбинации с типранавиром/ритонавиром, когда следует использовать дозу 300 мг 2 раза в день. Маравирок не оказывает значимого влияния на концентрации ИП ВИЧ.
Саквинавир/ритонавир, 1000 мг/100 мг 2 раза/сут маравирок 100 мг 2 раза/сут	AUC12 маравирока: ^ 9.77 Cmax маравирока: ^ 4.78 Концентрация саквинавира/ритонавира не измерялась, влияния не ожидается.
Дарунавир/ритонавир, 600 мг/100 мг 2 раза/сут маравирок, 150 мг 2 раза/сут	AUC12 маравирока: ^ 4.05 Cmax маравирока: ^ 2.29 Концентрации дарунавира/ритонавира соответствовали историческим данным.
Нелфинавир	Данные по совместному использованию с нелфинавиром ограничены. Нелфинавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, и ожидается, что он будет повышать концентрацию маравирока.
Индинавир	Данные по совместному использованию с индинавиром ограничены. Индинавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Данные популяционного фармакокинетического анализа в ходе 3-й фазы исследований свидетельствуют о том, что при совместном применении с индинавиром требуется снижение дозы маравирока.
Фосампренавир/ритонавир	Фосампренавир является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Предполагается, что коррекции дозы маравирока не требуется.
Типранавир/ритонавир, 500 мг/200 мг 2 раза/сут маравирок, 150 мг 2 раза/сут	AUC12 маравирока: ↔ 1.02 Cmax маравирока: ↔ 0.86 Концентрации типранавира /ритонавира согласуются с контролем.	Маравирок в дозе 300 мг 2 раза/сут и типранавир/ритонавир можно использовать совместно без коррекции дозы.
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир 400 мг 2 раза/сут маравирок, 300 мг 2 раза/сут	Маравирок AUC12: v 0.86 Маравирок Cmax: v 0.79 Ралтегравир AUC12: v 0.63 Ралтегравир Cmax: ↔0.67 Ралтегравир C12: v 0.72.	Клинически значимых взаимодействий не отмечено. Маравирок 300 мг х 2 раза/сут и ралтегравир можно использовать совместно без коррекции дозы.
ННИОТ+ ИП ВИЧ
Эфавиренз, 600 мг 1 раз/сут+лопинавир/ритонавир, 400 мг/100 мг 2 раза/сут маравирок, 300 мг 2 раза/сут	AUC12 маравирока: ^ 2.53 Cmax маравирока: ^ 1.25 Концентрации эфавиренза и лопинавира/ритонавира не измерялись, так как влияния не ожидается.	Доза маравирока должна быть снижена до 150 мг х 2 раза/сут при совместном применении с эфавирензом или этравирином и ИП ВИЧ (за исключением фосампренавира/ритонавира, когда доза маравирока должна составлять 300 мг х 2 раза/сут, или типранавира/ритонавира когда доза маравирока должна составлять 600 мг х 2 раза/сут).
Эфавиренз, 600 мг 1 раз/сут + саквинавир/ритонавир, 1000 мг/100 мг 2 раза/сут маравирок, 100 мг 2 раза/сут	AUC12 маравирока: ^ 2.53 Cmax маравирока: ^ 1.25 Концентрации эфавиренза и саквинавира/ритонавира не измерялись, так как влияния не ожидается.
Эфавиренз и атазанавир/ритонавир или дарунавир/ритонавир	Не изучалось. На основании данных о степени угнетения атазанавиром/ритонавиром или дарунавиром/ритонавиром в отсутствии эфавиренза, ожидается повышение концентрации маравирока.
Этравирин и дарунавир/ритонавир (маравирок 150мг х 2 раза/сут)	Маравирок AUC12:^ 3.10 Маравирок Cmax: ^ 1.77 Этравирин AUC12: ↔1.00 Этравирин Cmax: ↔1.08 Этравирин C12: v 0.81 ДарунавирAUC12: v 0.86 ДарунавирCmax: ↔0.96 ДарунавирC12: v 0.77 РитонавирAUC12: ↔0.93 РитонавирCmax: ↔1.02 РитонавирC12: v 0.74
Этравирин и лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавирилиатазанавир/ритонавир	Не изучалось. На основании данных о степени угнетения лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавирилиатазанавир/ритонавир в отсутствии этравирина, ожидается повышение концентрации маравирока.
Антибактериальные препараты
Сульфаметоксазол/ триметоприм, 800 мг/160 мг 2 раза /сут маравирок, 300 мг 2 раза/сут	AUC12 маравирока: ↔ 1.11 Cmax маравирока: ↔ 1.19 Концентрации сульфаметоксазола /триметоприма не измерялись, так как влияния не ожидается.	Маравирок в дозе 300 мг 2 раза/сут и сульфаметоксазол /триметоприм можно использовать одновременно без коррекции дозы
Рифампицин, 600 мг 1 раз/сут маравирок, 100 мг 2 раза/сут	AUC маравирока: v 0.37 Cmax маравирока: v 0.34 Концентрации рифампицина не измерялись, так как влияния не ожидается.	Дозу маравирока следует повысить до 600 мг 2 раза/сут при совместном использовании с рифампицином при отсутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A4. Эта коррекция дозы не изучалась у пациентов с ВИЧ.
Рифампицин + эфавиренз	Комбинация с двумя индукторами не изучалась. Имеется риск образования субоптимальной концентрации маравирока с риском потери ответа со стороны вируса и развития устойчивости.	Сопутствующее использование маравирока и комбинации рифампицин + эфавиренз не рекоменду Показать описание Отзывы клиентов про Лоперакап (0) Здесь пока никто не писал. Напишите отзыв первым! Написать отзыв про Лоперакап Ваша оценка Отправить