Ломустин медак

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ

Состав. 1 капсула содержит:

активное вещество: ломустин 40 мг

вспомогательные вещества: лактоза, пшеничный крахмал, тальк, магния стеарат, желатин, двуокись титана.

Описание. Твердые желатиновые капсулы голубого цвета, содержащие порошок белого или слегка желтоватого цвета.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Ломустин — противоопухолевый препарат алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Механизм действия заключается в алкилировании ДНК и РНК. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. Препарат может также тормозить ключевые ферментативные процессы путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов. Ломустин действует в поздней фазе G₁ и ранней S-фазе клеточного цикла. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).

Фармакокинетика. После приема внутрь быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max препарата в плазме крови достигается через 1–4 ч. Связывание с белками плазмы — 50%. Проходит через ГЭБ и проникает в грудное молоко. В спинномозговой жидкости определяется более 50% от концентрации в плазме крови. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (оксиметилдиазония и изоцианата). Оксиметилдиазоний ионизируется и превращается в ион метилдиазония, который трансформируется в более устойчивую таутомерную форму (диазометан), либо распадается на метилкарбониевый ион и азот. T_1/2 активных метаболитов колеблется в пределах от 16 до 48 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, менее 5% — через кишечник.

Показания. Ломустин применяется в монотерапии и в комбинированной терапии следующих заболеваний: первичные и метастатические опухоли мозга после хирургического лечения и/или радиотерапии; лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) в качестве терапии 2-й линии; рак желудка и кишечника, мелкоклеточный рак легкого, рак почки, множественная миелома, злокачественная меланома.

Противопоказания. Гиперчувствительность к ломустину, другим производным нитрозомочевины или иным игредиентам препарата. Беременность и период кормления грудью.

С осторожностью — миелосупрессия (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии, интоксикации); ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес и другие острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; кахексия, интоксикации, почечная и/или печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность, лечение цитостатиками и лучевая терапия в анамнезе.

Способ применения и дозы. Ломустин следует принимать внутрь вечером перед сном или через 3 ч после приема пищи. Рекомендуемая доза ломустина у взрослых и детей составляет 130 мг/м² при однократном приеме внутрь каждые 6 нед.

У больных с пониженной функцией костного мозга дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами.

В случае комбинированной терапии препарат применяется в дозе 70–100 мг/м².

Повторные курсы не следует назначать при количестве тромбоцитов менее 100000/мкл и лейкоцитов менее 4000/мкл.

Суммарная доза за все курсы лечения не должна превышать 1000 мг/м².

Дальнейшие дозы должны подбираться в зависимости от гематологического ответа больного на предыдущую дозу. При подборе доз можно ориентироваться на следующую схему:

Минимальные показатели после приема предыдущей дозы		Рекомендуемая следующая доза, % (от предыдущей)
Лейкоциты/мкл	Тромбоциты/мкл
3000-4000	75000-100000	100
2000-2999	25000-74999	70
Менее 2000	Менее 25000	50

Побочное действие. Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения развивается спустя 4 нед, лейкопения — спустя 5–6 нед после применения препарата и может продолжаться 1–2 нед. Обычно тромбоцитопения имеет более тяжелый характер, чем лейкопения. Реже наблюдается анемия и гранулоцитопения.

Ломустин может вызывать кумулятивную миелосупрессию, причем после приема повторных доз может отмечаться более выраженное подавление костного мозга или же продолжительность миелосупрессии может быть большей.

Со стороны органов пищеварения: тошнота и рвота (через 3–6 ч после приема препарата обычно продолжаются до 24 ч), анорексия. Частота и продолжительность этих побочных эффектов могут быть снижены за счет профилактического применения противорвотных препаратов, а также путем назначения ломустина больным натощак. Редко — диарея, стоматит, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Со стороны органов дыхания: редко — кашель, дыхательная недостаточность, сопутствующие появлению инфильтратов и/или фиброза легких (отмечалось через 6 мес) или через более длительные сроки после начала лечения при суммарных дозах препарата более 1100 мг/м². Сообщалось об одном случае легочной токсичности при кумулятивной дозе (600 мг/м²).

Со стороны нервной системы: дезориентация, летаргия, атаксия, расстройство артикуляции речи, повышенная утомляемость.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, отеки стоп или нижних конечностей, азотемия, уменьшение размеров почек (обычно при высоких кумулятивных дозах препарата в условиях продолжительного лечения ломустином и другими препаратами нитрозомочевины).

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия (в некоторых случаях необратимая), аменорея.

Прочие: редко — алопеция, необратимое поражение зрительных нервов, приводящее к слепоте (при сочетании с лучевой терапией головного мозга). Сообщалось об острых лейкемиях и дисплазиях костного мозга в результате лечения препаратами нитрозомочевины.

Передозировка. При передозировке следует ожидать усиления выраженности побочных эффектов — угнетения костно-мозгового кроветворения, нарушений со стороны ЖКТ, ухудшения функции печени и неврологических расстройств. Антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие с другими ЛС. ЛС, вызывающие миелосупрессию, а также другие цитостатики и радиотерапия могут усиливать лейкопению и тромбоцитопению, вызванную ломустином.

Сочетанное применение ломустина с амфотерицином В повышает риск нефротоксического действия, снижения АД и бронхоспазма.

Описан случай существенного усиления лейкопении и нейтропении при совместном применении ломустина и циметидина.

Усиление токсичности может наблюдаться при одновременном применении ломустина и теофиллина.

Фенобарбитал, активирующий микросомальные ферменты, может усиливать метаболизм ломустина.

У пациентов, получающих ломустин, может наступить ослабление защитных механизмов организма, что может вызвать снижение образования антител при введении противовирусных вакцин. Такое состояние продолжается от 3 мес до 1 года после проведения последнего курса химиотерапии. Особую осторожность следует соблюдать в случае применения вакцин, содержащих живые вирусы.

Особые указания. Ломустин должен применяться под наблюдением врачей, имеющих опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Необходим систематический (не реже 1 раза в неделю) контроль картины периферической крови во время терапии и в течение 6 нед после окончания лечения, а также периодический контроль лабораторных показателей функции печени и почек.

На фоне тромбоцитопении и лейкопении у ослабленных больных могут возникать кровотечения и тяжелые инфекции.

До начала терапии и в процессе лечения следует оценивать функцию легких. Пациенты с изначально сниженной жизненной емкостью легких более подвержены легочной токсичности ломустина.

Не рекомендуется применение препарата чаще, чем 1 раз в 6 нед.

Мужчинам и женщинам детородного возраста следует во время лечения и, как минимум, в течение 6 мес после применять надежные методы контрацепции.

Не вскрывать капсулы (порошок обладает раздражающим действием), избегать попадания порошка на кожу и слизистые оболочки.

Форма выпуска. Капсулы по 40 мг, в пластиковых банках по 20 шт.; в коробке 1 банка.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Список Б. При температуре не выше 25 °C, в местах, недоступных для детей.

Условия отпуска из аптек. По рецепту врача.

Производитель. «медак ГмбХ», Германия.

Состав и форма выпуска

1 капсула содержит ломустина 40 мг, а также вспомогательные вещества (лактоза, пшеничный крахмал, тальк, магния стеарат, желатин, диоксид титана); в пластиковых банках по 20 шт., в коробке 1 банка.

Фармакологическое действие

В клетках расщепляется с образованием метилкарбониевых ионов и воздействует на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков, алкилируя их молекулы. Повреждает трансляцию и транскрипцию в опухолевых клетках. Алкилдиазогидроксид алкилирует цитозин и гуанин ДНК, нарушает взаимодействия между цепями молекулы ДНК.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ и быстро метаболизируется с образованием активных соединений (алкилдиазогидроксид и алкилизоцианат). Отщепление хлорэтиловой группы в плазме описывается однофазной фармакокинетической кривой (T_1/2 более 72 ч). Распределение циклогексилового остатка характеризуется двухфазной кривой: T_1/2 в первой фазе — более 4 ч, T_1/2 во второй фазе — более 50 ч. Связывается с белками плазмы — 60%. Проникает через ГЭБ, в спинномозговой жидкости обнаруживается 10–30% от содержания в плазме крови радиоактивного меченного препарата. Обнаруживается в более высоких концентрациях в крови, печени, легких и почках. Выводится почками.

Показания

Поддерживающее (паллиативное) комбинированное лечение у больных с опухолями головного мозга, вторичными метастазами из других органов, болезнь Ходжкина на поздних стадиях при неэффективности ранее используемой схемы химиотерапии, злокачественные опухоли кожи (метастатические поражения, злокачественная меланома), опухоли легких (мелкоклеточный рак бронхов).

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к производным нитрозомочевины, выраженная тромбоцито- и лейкопения, выраженное нарушение функции почек, беременность.

Способ применения и дозы

Внутрь, вечером (перед сном или через 3 ч после приема пищи), максимальная суточная доза — 1000 мг/м² поверхности тела, в комбинированной терапии с другими цитостатиками — 70–100 мг/м². Длительность курса лечения — 6 нед.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие

Усиление миелотоксичности возможно при одновременном применении с ЛС, угнетающими кроветворение, теофиллином или антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов. Возможно развитие перекрестной резистентности между ломустином и другими алкилирующими соединениями. Фенобарбитал уменьшает противоопухолевое действие Ломустина за счет индукции микросомального синтеза ферментов и ускорения элиминации последнего.

Передозировка

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов (миелодепрессия, лейко- и/или тромбоцитопения, нарушения со стороны ЖКТ, ухудшение функций печени, неврологические расстройства и другие расстройства со стороны внутренних органов).

Лечение: немедленно прекратить прием препарата, проведение симптоматического лечения. Специфических антидотов нет.

Меры предосторожности

Во время лечения необходимо контролировать состояние системы кроветворения, функции печени и почек. При миелодепрессии, нарушении функции почек необходимо увеличение интервалов между курсами лечения или уменьшение дозы. Токсическое влияние на систему кроветворения проявляется через 4–6 нед лечения, тошнота и рвота — через 3–6 ч после приема препарата (проходит через 24–36 ч после приема). Во время лечения, а также в течение 6 мес после его завершения необходимо использовать надежные методы контрацепции. При назначении препарата у больных целиакией следует оценить пользу/риск проводимого лечения.

Учитывая, что Ломустин вызывает тошноту и рвоту, возможно снижение работоспособности у водителей транспортных средств и работников, обслуживающих механизмы (данное действие усиливается при одновременном употреблении алкоголя).

Побочные действия

Возможно:

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцито-, лейкопения, анемия.

Со стороны органов ЖКТ: стоматит, тошнота, рвота, диарея (редко), иногда отмечаются незначительные нарушения функции печени.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, почечная недостаточность (при длительном приеме 1000 мг/м ²).

Со стороны кожных покровов: алопеция.

Со стороны респираторной системы: фиброз легких (редко).

Со стороны нервной системы и органов чувств: апатия, нарушения ориентации, атаксия, заикание; поражение зрительных нервов (при комбинированном применении с лучевой терапией).