Космеген

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО

ФК МЗ РФ 11.06.1998

Описание. Космеген (дактиномицин, MSD) является одним из представителей класса актиномицетов, группы антибиотиков, продуцируемых различными видами Streptomyces. Дактиномицин является основным компонентом смеси актиномицинов, продуцируемых Streptomyces parvullus. Токсические свойства актиномицинов в отношении антибактериальной активности исключают их использование в качестве антибиотиков в лечении инфекционных заболеваний, однако они имеют противоопухолевый эффект, который был продемонстрирован на экспериментальных животных с различными типами имплантированных опухолей. Это цитотоксическое действие является основой для их использования в паллиативном лечении некоторых видов рака.

Показания к применению.

Опухоль Вильмса. Опухоль Вильмса является злокачественной опухолью, в лечении которой наиболее часто используют Космеген. Применение комбинации низких доз дактиномицина и радиотерапии может привести к временному объективному улучшению в такой же степени, и эффект может длиться дольше, чем применение более высоких доз при монотерапии каждым из этих видов лечения. В исследовании, посвященном лечению опухоли Вильмса (National Wilms' Tumor study), было продемонстрировано, что комбинированная терапия дактиномицином и винкристином совместно с хирургическим лечением и лучевой терапией значительно улучшает прогноз у пациентов в группах II и III. Дактиномицин и винкристин назначались в общей сложности на 7 циклов лечения так, что поддерживающая терапия продолжалась приблизительно 15 мес.

Эффективность послеоперационной радиотерапии в группе I пациентов и оптимальной комбинированной химиотерапии у пациентов в группе IV не определялись. Около 70% легочных метастазов исчезли на фоне соответствующего комбинированного лечения дактиномицином, винкристином и радиотерапии.

Рабдомиосаркома. Временная регрессия опухоли и положительные субъективные результаты были достигнуты при лечении дактиномицином рабдомиосаркомы, которая, как большинство сарком мягких тканей, является опухолью, резистентной к лучевой терапии.

Несколько исследований продемонстрировали эффективное использование циклофосфамида, винкристина, дактиномицина и доксорубицина гидрохлорида в различных комбинациях. Эффективные комбинации включали винкристин и дактиномицин; винкристин, дактиномицин и циклофосфамид (VAC терапия) и все 4 препарата в последовательности. В настоящее время наиболее эффективной терапией для детей с неоперабельной или метапластической рабдомиосаркомой является VAC химиотерапия. 2/3 этих детей сохраняют хорошее самочувствие без признаков заболевания, в среднем спустя 3 года после постановки диагноза.

Карцинома яичек и матки. Последовательное использование дактиномицина и метотрексата одновременно с тщательным мониторированием уровней человеческого хорионического гонадотропина вплоть до нормальных значений привело к выживаемости среди большинства женщин с метастатической хориокарциномой. Последовательная терапия применяется в следующих случаях:

1) стабилизация титров гонадотропина после двух успешных курсов лечения препаратом; 2) увеличение титров гонадотропина во время лечения;

3) выраженная токсичность, что не позволяет назначить адекватную терапию.

У больных с неметастатической хориокарциномой дактиномицин или метотрексат или оба препарата успешно применяются как совместно, так и без хирургического лечения.

Дактиномицин успешно применяется в качестве монотерапии в лечении метастатической несемиоматозной тестикулярной карциномы, когда назначается циклически по 500 мкг/сут в течение 5 последовательных дней, каждые 6–8 нед в течение 4 мес или дольше.

Другие злокачественные опухоли. Дактиномицин назначают в/в или путем региональной перфузии либо в качестве монотерапии, либо с другими противоопухолевыми препаратами или рентгеновской терапией для паллиативного лечения саркомы Эвингса и кистозной саркомы. В лечении неметастатической саркомы Эвингса обнадеживающие результаты были достигнуты при назначении дактиномицина (450 мкг/м² или 15 мкг/кг) в комбинации с циклофосфамидом, винкристином, доксорубицином и радиотерапией. Лечение больных с метастазами остается предметом продолжающихся исследований режимов комбинированной с дактиномицином химиотерапии и лучевой терапии.

Временное объективное улучшение, уменьшение болей и дискомфорта наблюдалось при использовании дактиномицина обычно в комбинации с лучевой терапией в лечении кистозной саркомы. Этот паллиативный эффект колеблется от транзиторного подавления опухолевого роста до значительной, но временной регрессии размера опухоли.

Космеген и лучевая терапия. Многочисленные сведения подтверждают, что дактиномицин потенцирует эффекты рентгеновской терапии. Обратное утверждение также вероятно; т.е. дактиномицин может быть более эффективен при одновременном назначении лучевой терапии.

При использовании комбинированного лечения дактиномицином и лучевой терапией, на нормальной коже также, как на слизистой щек и глотки, обнаруживаются ранние признаки эритемы. Применение меньших, чем обычно доз лучевой терапии в комбинации с дактиномицином вызывает появление эритемы и везикул, которые прогрессируют более быстро через стадии уплотнения и десквамации. Заживление в этом случае может происходить только через 4–6 нед вместо 2–3 мес. Эритема от предшествующей лучевой терапии может обостриться под влиянием монотерапии дактиномицином, даже в том случае, когда облучение производилось на много месяцев раньше и особенно, если промежуток времени между двумя видами терапии был коротким. Данное потенцирование эффекта облучения представляет особенную проблему, когда зона облучения включает слизистую оболочку. Если облучение направлено прямо в зону носоглотки, комбинированное лечение может привести к выраженному ротоглоточному мукозиту. Выраженые реакции могут возникать в случае назначения высоких доз и дактиномицина, и лучевой терапии, или при особенной чувствительности пациента к подобной комбинированной терапии. Из-за своего потенцирующего эффекта дактиномицин может быть использован в лечении опухолей, чувствительных к лучевой терапии, однако не отвечающих на рентгеновское лечение в переносимых дозах. Объективное улучшение в размере и активности опухоли может наблюдаться при назначении более низких, лучше переносимых доз обоих видов терапии.

Космеген и техника перфузии. Назначение дактиномицина в качестве монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами возможно посредством изоляционно-перфузионной техники как для паллиативного лечения, так и для вспомогательной терапии после резекции опухоли. Некоторые опухоли, резистентные к химиотерапии и лучевой терапии, могут поддаваться лечению препаратами, назначаемыми посредством перфузии. Злокачественные новообразования, при которых назначали дактиномицин посредством перфузионной техники, включали различные виды саркомы, карциномы и аденокарциномы.

В некоторых случаях опухоли регрессировали, боль купировалась на различные периоды времени, что делало возможным хирургическое лечение. В других случаях, однако, исход был менее благоприятным. Тем не менее в выборочных случаях, назначение препарата посредством перфузии обеспечивало более эффективное паллиативное лечение по сравнению с системным назначением препарата.

Назначение дактиномицина посредством изолированной перфузии имеет определенные преимущества, т.к. сводит к минимуму попадание препарата из системного кровотока в другие части организма. Благодаря этой технике обеспечивается постоянный приток препарата к опухоли на протяжении всего периода лечения. Доза может быть увеличена по сравнению с назначаемой для системного применения, обычно без увеличения опасности возникновения токсических эффектов. Если проникновение препарата ограничивается изолированным участком тела, это не должно отрицательно влиять на защитные механизмы пациента. Системная абсорбция токсических продуктов из ткани злокачественного новообразования может быть снижена посредством удаления перфузата после окончания процедуры.

Способ применения и дозы. Общая часть. Токсические реакции на дактиномицин являются частыми и могут быть выраженными (см. «Побочные эффекты»), это ограничивает в большинстве случаев количество назначаемого препарата. Однако выраженность токсичности значительно варьирует и только частично зависит от назначаемой дозы. Препарат должен назначаться короткими курсами терапии.

Внутривенное введение. Дозировка дактиномицина может варьироваться в зависимости от переносимости пациентом, размера и локализации опухоли и применения других видов терапии. Может оказаться необходимым снизить обычные дозировки, перечисленные ниже, если другие виды лечения — химио- и лучевая терапия — используются одновременно или были недавно использованы. Дозу Космегена рассчитывают в мкг. Доза для взрослых и детей не должна превышать 15 мкг/кг или 400–600 мкг/м² поверхности тела в сутки. Препарат вводится в/в в течение 5 дней. Обычная доза для взрослых составляет 500 мкг (0,5 мг) в сутки, вводится в/в в течение максимум 5 дней. Расчет дозы для тучных или больных с отеками должен производиться с учетом поверхности тела, соотнося результат с дозировками для больных с нормальной массой тела.

Взрослые. Обычная доза для взрослых составляет 500 мкг (0,5 мг) в сутки, вводится в/в в течение максимум 5 дней.

Дети. Детям назначают дозу 15 мкг (0,015 мг) в сутки, вводят в/в в течение максимум 5 дней.

Альтернативный режим дозирования — общая доза 2500 мкг (2,5 мг)/м² поверхности тела, назначаемая в/в в течение более 1 нед.

Как у взрослых, так и у детей второй курс терапии может быть назначен спустя минимум 3 нед, что обеспечивает исчезновение всех признаков токсичности.

Применение. Космеген можно разводить 1,1 мл стерильной воды для инъекций (без консервантов), соблюдая асептические условия. Полученный раствор дактиномицина будет содержать приблизительно 500 мкг (0,5 мг)/мл.

Препараты, предназначенные для парентерального введения, перед употреблением должны быть визуально проверены на предмет появления инородных частиц и изменения цвета, в любой момент времени, когда раствор и упаковка позволяют. После разведения Космеген представляет собой прозрачный золотистого цвета раствор.

Сразу после разведения раствор дактиномицина можно добавлять в инфузионные растворы Декстрозы для инъекций 5% или физиологический раствор для инъекций либо напрямую, либо через трубку во время проведения в/в инфузии.

Хотя разведенный Космеген и является химически стабильным раствором, препарат не содержит консервантов, и может произойти случайное попадание микроорганизмов в раствор. Любую неиспользованную часть раствора следует выбросить. Использование воды, содержащей консерванты (бензиловый спирт или парабензол) для растворения Космегена для инъекций может привести к образованию преципитата.

Есть сообщения о частичном удалении дактиномицина из растворов для в/в введения посредством целлюлозных сложноэфирных мембранных фильтров, используемых в некоторых фильтрах для в/в введения.

Так как дактиномицин является высоко коррозивным для мягких тканей, следует соблюдать осторожность при работе с подобными материалами.

Космеген высоко токсичен, поэтому и порошок, и раствор требуют осторожного обращения и назначения. Следует избегать вдыхания пыли или паров, а также контакта с кожей или слизистыми оболочками, в особенности глаз. При случайном контакте со слизистой глаз следует немедленно обильно промыть глаза водой и как можно скорее проконсультироваться у офтальмолога. При случайном контакте с кожей пораженный участок следует немедленно обильно промыть водой (минимум 15 мин) (см. раздел «Особое обращение с препаратом»).

Если препарат вводится в вену струйно, без инфузии, следует применять «двухигольную технику». Разведите и наберите рассчитанную дозу препарата из флакона с помощью одной стерильной иглы. Используйте другую стерильную иглу непосредственно для введения в вену.

Техника изолированной перфузии. Режимы дозирования и сама техника варьируют у различных исследователей, поэтому имеет смысл принять к сведению опубликованные данные. В целом предлагаются следующие дозировки:

50 мкг (0,05 мг)/кг массы тела для нижних конечностей или таза;

35 мкг (0,035 мг)/кг массы тела для верхних конечностей.

Рекомендуется использовать меньшие дозы для тучных больных или для тех больных, у которых предварительно проводили химио- или лучевую терапию.

Осложнения перфузионной техники в основном связаны с количеством препарата, попавшего в системный кровоток и могут включать подавление гемопоэза, абсорбцию токсических веществ из участка массивной деструкции злокачественной ткани, повышенную уязвимость к инфекциям, ухудшение заживления ран и поверхностное изъязвление слизистой желудка. Другие нежелательные эффекты могут включать отек вовлеченной конечности, повреждение мягких тканей в зоне перфузии и (потенциально) венозные тромбозы.

Противопоказания. При назначении дактиномицина больным с текущей или недавней инфекцией — ветряной оспой или опоясывающим лишаем (Herpes zoster) может развиться тяжелое генерализованное заболевание, которое может закончиться смертельным исходом.

Меры предосторожности. Общая часть. Космеген назначается только под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

Космеген высоко токсичен, и порошок и раствор требуют аккуратного обращения и назначения.

Данный препарат сильно разъедает мягкие ткани. Если при в/в введении происходит кровоизлияние, возможно тяжелое повреждение мягких тканей (см. «Особое обращение с препаратом»).

Как и все противоопухолевые препараты, дактиномицин является токсичным препаратом и поэтому необходимо тщательное и частое наблюдение за пациентами с целью выявления побочных эффектов. Эти эффекты могут затрагивать любые ткани организма. Не следует забывать и о возможности анафилактоидных реакций. Сообщалось об увеличении частоты токсических реакций со стороны ЖКТ и угнетения костного мозга при одновременном назначении дактиномицина и лучевой терапии.

Особую осторожность следует соблюдать при назначении дактиномицина во время двухмесячной лучевой терапии для лечения правосторонней опухоли Вильмса, т.к. имелись сообщения о развитии гепатомегалии и увеличении уровня АСТ.

Появление тошноты и рвоты, вызванных приемом дактиномицина, может обусловить прерывистый режим дозирования препарата. Очень важно ежедневно наблюдать пациента с целью выявления токсических побочных эффектов при проведении многократной химиотерапии, т.к. полный курс терапии не всегда хорошо переносится больным. В случае возникновения во время терапии стоматита, диареи или выраженного угнетения гемопоэза, эти препараты должны быть отменены до полного исчезновения побочных реакций.

Недавние сведения свидетельствуют об учащении случаев повторного возникновения первичных опухолей после применения лучевой терапии и противоопухолевых препаратов, таких как дактиномицин. Комбинированная терапия требует внимательного, длительного наблюдения за больными со злокачественными опухолями.

Лабораторные тесты. Имеются сообщения о множественных нарушениях со стороны почек, печени, костного мозга у больных со злокачественными новообразованиями, получающих лечение дактиномицином. Рекомендуется частое обследование функции печени, почек и костного мозга.

Имеются сообщения, что дактиномицин может искажать результаты биологических тестов, используемых для определения уровней антибактериальных препаратов.

Беременность. У беременных женщин не проводили адекватных и контролируемых клинических исследований. Космеген может назначаться беременным только в том случае, если возможные положительные результаты лечения с большой вероятностью превысят потенциальный риск для плода.

Кормящие матери. Неизвестно, экскретируется ли препарат с женским молоком. Так как многие препараты экскретируются с женским молоком, а также вследствие возможных тяжелых побочных эффектов Космегена у детей, следует принять решение — или прекратить грудное вскармливание, или отменить препарат, принимая во внимание необходимость приема препарата для матери.

Применение в педиатрии. Повышенная частота токсических эффектов дактиномицина у детей предопределяет возможность назначения препарата только детям в возрасте более 6–12 мес.

Побочные эффекты. Токсические эффекты (за исключением тошноты и рвоты) обычно не выявляются ранее 2–4 дней после прекращения курса терапии и могут не достигать максимальной выраженности в течение первых 1–2 нед. Имеются сообщения о случаях смерти. Однако побочные эффекты обычно обратимы после прекращения лечения. Они включают следующие побочные эффекты:

Разные. Недомогание, слабость, заторможенность, лихорадка, мышечные боли, проктит, гипокальциемия.

Оральные. Хейлит, дисфагия, эзофагит, язвенный стоматит, фарингит.

Желудочно-кишечные. Анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, желудочно-кишечные язвы, токсическое поражение печени, включая асцит, гепатомегалию, гепатит и нарушения показателей функции печени. Тошнота и рвота, возникающие в течение первых нескольких часов после назначения препарата, могут облегчаться приемом противорвотных препаратов.

Гематологические. Анемия, вплоть до развития апластической анемии, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, ретикулоцитопения. Ежедневно должен производиться подсчет тромбоцитов и лейкоцитов с целью выявления выраженного угнетения гемопоэза. При снижении количества обоих видов клеток прием препарата должен быть прекращен до восстановления функции костного мозга. Обычно это занимает около 3 нед.

Дерматологические. Алопеция, кожная сыпь, акне, рецидив эритемы или усиление пигментации участков кожи, ранее подвергавшихся облучению.

Мягкие ткани. Дактиномицин способен разъедать мягкие ткани. При кровоизлиянии во время неосторожного в/в введения препарата может развиться выраженное повреждение мягких тканей. По крайней мере в одном случае это привело к развитию контрактуры верхних конечностей.

Передозировка. Имеются лишь ограниченные сведения о случаях передозировки у людей. Проявления передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, стоматит, желудочно-кишечные язвы, выраженное угнетение гемопоэза, острую почечную недостаточность и смерть. Специфической информации о лечении передозировки Космегена не имеется. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Рекомендуется частый контроль за функцией почек, печени и костного мозга.

Упаковка. Флаконы по 1 мл.

Хранение. Хранить в сухом месте при температуре ниже 30 °C. Защищать от света.

Особое обращение с препаратом. Вследствие токсических и мутагенных свойств препарата следует соблюдать соответствующие меры предосторожности, включая использование соответствующего надежного оборудования для приготовления раствора Космегена для парентерального введения. Национальный институт здоровья США в настоящее время рекомендует осуществлять приготовление противоопухолевых препаратов для инъекционного введения в кабинете с биологической защитой класса II с ламинарным потоком.

Персонал, приготовляющий препарат данного класса, должен работать в хирургических перчатках и закрытом спереди (по типу хирургического) халате с завязанными манжетами.

Ведение больных в случае попадания препарата из кровеносного сосуда в мягкие ткани

Прекратите инфузию препарата и отсоедините систему для в/в введения, но оставьте канюлю или иглу на месте. Попытайтесь аспирировать излившийся препарат через канюлю или иглу, введите антидот при необходимости (см. ниже), затем извлеките канюлю или иглу. Придайте конечности возвышенное положение и наложите холодный компресс на 45 минут.

Общепринятого антидота для местного применения нет, но следующие препараты могут использоваться с некоторым успехом:

натрия тиосульфат 25% (1,6 мл + 3 мл воды для инъекций);

натрия тиосульфат1 0% (4 мл + 6 мл воды для инъекций);

аскорбиновая кислота для инъекций (50 мг/мл) 1 мл.

В тяжелых случаях может стать необходимой хирургическая санация раны.

Состав и форма выпуска

1 флакон с лиофилизированным порошком для приготовления инъекционного раствора содержит дактиномицина 0,5 мг; в коробке 1 флакон.

Показания

Опухоль Вильмса, карцинома яичек и матки, саркома Юинга, рабдомиосаркома, гроздевидная саркома.

Противопоказания

Ветряная оспа, опоясывающий лишай, детский возраст (до 1 года), беременность, лактация.

Способ применения и дозы

В/в. По 500 мкг/сут (детям — 15 мкг/кг) в течение 5 дней; повторный курс — не ранее, чем через 3 нед (при условии исчезновения всех признаков токсических эффектов).

Взаимодействие

Несовместим с препаратами, угнетающими костный мозг.

Меры предосторожности

Необходимо ежедневное определение уровней тромбоцитов и лейкоцитов.

Побочные действия

Тошнота, рвота, вялость, слабость, лихорадка, мышечные боли, диспептические явления, желудочно-кишечные язвы, токсический гепатит, асцит, нарушения кроветворения (апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения и др.), гипокальциемия, алопеция, поражения кожи, тяжелое повреждение (разъедание) мягких тканей (при излиянии препарата при в/в введении).