Иматиб

Описание

Капсулы, 50 мг: твердые, желатиновые, размер №3, корпус — белого, крышечка — светло-голубого цвета.

Капсулы, 100 мг: твердые, желатиновые, размер №1, корпус — белого, крышечка — темно-голубого цвета.

Содержимое капсул — порошок белого или белого с желтоватым или коричневатым оттенком цвета.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении препарата Иматиб с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) возможны замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении препарата Иматиб с препаратами — ингибиторами изоферментов CYP3А4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например дексаметазон, рифампицин, противоэпилептические препараты — карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или ЛС на основе зверобоя продырявленного), может привести к ускорению метаболизма иматиниба и как следствие — снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение C_max и AUC в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3А4 иматинибом.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Иматиб и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3А4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин и пимозид).

Препарат Иматиб может увеличить концентрации в сыворотке других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3А4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридин, БКК, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2С9 и изофермент CYP2С19 in vitro.

При сочетанном применении препарата Иматиб с варфарином наблюдалось удлинение ПВ. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг ПВ в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Иматиб. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов.

При комбинации препарата Иматиб с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения активности печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызвать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении препарата Иматиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки совместно с метопрололом — субстрат изофермента CYP2D6 — отмечалось умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением C_max и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например метопролол), при их совместном применении с иматинибом, изменение режима дозирования не требуется.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронирование парацетамола. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении иматиниба и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба совместно с парацетамолом.

Состав и форма выпуска

Капсулы	1 капс.
активное вещество:
иматиниба мезилат	59,75 мг
	119,5 мг
(эквивалентно 50/100 мг иматиниба)
вспомогательные вещества: МКЦ — 48,95/97,9 мг; кросповидон — 4/8 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,15/2,3 мг; магния стеарат — 1,15/2,3 мг
капсула желатиновая
корпус: титана диоксид — 2/2%; желатин — q.s. до 100%
крышечка: титана диоксид — 1/1%; индигокармин — 0,0161/0,1333%; желатин — q.s. до 100%

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении C_ss иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.

Абсорбция. После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя AUC составляет 40–60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение C_max иматиниба в плазме крови на 11%, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение T_max иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение. Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми α-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм. Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированное пиперазиновое производное), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. Выводится преимущественно в виде метаболитов в течение 7 дней после приема одной дозы: 68% — кишечником и 13% — почками. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — кишечником и 5% — почками). T_1/2 иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5–2,5 раза.

Отдельные группы пациентов

Пациенты старше 65 лет. V_d увеличивается незначительно (на 12%).

Масса тела. Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата.

Пол. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Одновременный прием других ЛС. Изменения показателей клиренса и V_d иматиниба при одновременном применении с другими ЛС несущественны и не требуют изменения дозы.

Дети. У детей и подростков младше 18 лет, как и у взрослых, происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC_0–24 на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата по 340 мг/м² 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

Нарушение функции печени. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

Нарушение функции почек. При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина ≥30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5–2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых α-гликопротеинов (основные белки плазмы, связывающиеся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым у здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляция между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлена.

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом (Ph+ ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ).

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных ХМЛ.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit-рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), так и гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) и хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ) и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза (СМ).

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных (48,8 мес) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес).

Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес — иматиниб в сравнении с 20 мес — плацебо).

Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Показания

впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз у детей и взрослых;

положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном-α или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

рецидивирующий или рефрактерный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов;

системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit-мутации или с неизвестным c-Kit-мутационным статусом;

гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-РDGRF α-тирозинкиназой;

неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов;

адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов;

неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;

беременность и период грудного вскармливания;

детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены).

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность; тяжелые нарушения функции почек; сердечно-сосудистые заболевания или наличие факторов риска развития сердечной недостаточности; проведение регулярной процедуры гемодиализа. Если у пациента одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата следует обязательно проконсультироваться с врачом.

Противопоказано применение иматиниба при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

.

Внутрь, во время приема пищи, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 и 600 мг/сут принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможность проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Полученная суспензия принимается внутрь сразу после приготовления. После вскрытия капсул следует сразу вымыть руки.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

ХМЛ: рекомендуемая доза препарата Иматиб зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки. При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 до 600 или 800 мг/сут у пациентов в хронической фазе заболевания и с 600 до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м²/сут рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одновременно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.

Рh+ ОЛЛ: рекомендуемая доза препарата Иматиб составляет 600 мг/сут.

Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, МДС/МПЗ: рекомендуемая доза препарата Иматиб составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы с 400 до 600 или 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Иматиб следует прекратить.

Адъювантная терапия у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями: рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения — 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома: рекомендуемая доза препарата Иматиб составляет 800 мг/сут.

СМ при отсутствии D816V с-Kit-мутации: рекомендуемая доза препарата Иматиб составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.

СМ, обусловленный аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR: рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

ГЭС и/или ХЭЛ: у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями печени препарат Иматиб следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушение функции почек. Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у больных, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Иматиб следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости препарата Иматиб начальная доза может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования препарата.

Развитие негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше ВГН соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5×ВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2,5×ВГН. Терапию препаратом Иматиб возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 до 300 или с 600 до 400, или с 800 до 600 мг/сут; у детей — с 340 до 260 мг/м²/сут.

Развитие серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При СМ и ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза препарата Иматиб 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. Отменить препарат Иматиб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов — ≥75000/мкл.

2. Возобновить лечение препаратом Иматиб в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м²), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, МДС/МПЗ, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. Отменить препарат Иматиб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов — ≥75000/мкл.

2. Возобновить лечение препаратом Иматиб в дозе, применяемой до прерывания терапии.

3. В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Иматиб в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м²).

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. Проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Иматиб до 400 мг (у детей — 260 мг/м²).

3. Если цитопения сохраняется в течение 2 нед, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м²).

4. Если цитопения сохраняется в течение 4 нед и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Иматиб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет ≥1000/мкл и тромбоцитов — ≥20000/мкл; затем возобновить лечение препаратом Иматиб в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Иматиб 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. Отменить препарат Иматиб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов — ≥75000/мкл.

2. Возобновить лечение препаратом Иматиб в дозе 600 мг. В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Иматиб в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочные действия

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство больных при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (≥10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгия, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном, эти НЯ были легкими или умеренно выраженными. Только 2–5% больных прекращали терапию иматинибом из-за развития НЯ.

Миелосупрессия, НЯ со стороны ЖКТ, отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата.

У пациентов с ХМЛ и неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000, в т.ч. отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония¹, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль²; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, геморрагический инсульт; редко — повышение ВЧД, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто — отек век, повышение слезоотделения, кровоизлияние под конъюнктиву, конъюнктивит, синдром сухого глаза, нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, ХСН³, отек легких, тахикардия, приливы⁴; редко — аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, гематомы.

Со стороны сосудов: нечасто — кровоизлияния⁴; редко — гематомы, похолодание конечностей, повышение АД, снижение АД, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот⁵, боли в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе⁶; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения⁷, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных ферментов; нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко — печеночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Дерматологические реакции: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, легкое образование гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях⁸; часто — отечность в области суставов; нечасто — скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артриты; частота неизвестна — замедление роста у детей.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто — повышение активности ЩФ, КФК, ЛДГ и содержания креатинина в сыворотке крови; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ Пневмония наиболее часто может отмечаться у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

² Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

³ Нежелательные явления со стороны сердца, включая ХСН, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

⁴ Приливы наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁵ Плевральный выпот чаше отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

^6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁸ Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с больными с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁹ Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НЯ, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000, в т.ч. отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: нечасто — отек мозга.

Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияние в стекловидное тело.

Со стороны сердца и сосудов: нечасто — тромбозы/эмболии; редко — перикардит, тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто — острая дыхательная недостаточность¹, интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — илеус (кишечная непроходимость), кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ²; редко — дивертикулит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Со стороны половых органов: нечасто — снижение потенции; очень редко — у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

¹ Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

² Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Отдельные нежелательные лекарственные реакции

Угнетение кроветворения. Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у больных ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение. Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли). У больных ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Хорошо установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости. Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у больных, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отек