Граноцит

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ, 12.04.2001, пр. №6.

Состав. Один флакон содержит:

активное вещество: ленограстим 33,6 млн МЕ (263 мкг).

вспомогательные вещества: D-маннит, полисорбат 20, L-аргинин, L-фенилаланин, L-метионин, кислота хлористоводородная.

К флакону с Граноцитом прилагается ампула с растворителем, в состав которого входит вода для инъекций 1 мл.

И препарат, и растворитель имеют 5% превышение дозы. Таким образом извлекаемый объем растворителя составляет 1,05 мл, это количество используется для восстановления лиофилизата с тем расчетом, чтобы в итоге извлечь из флакона для введения пациенту до 1 мл Граноцита.

Описание. Белый лиофилизированный порошок или масса.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Граноцит (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, Г-КСФ) относится к группе цитокинов, биологически активных протеинов, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток. Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофильного ростка костного мозга. Граноцит вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, которое является в интервале доз 1–10 мкг/кг/сут дозозависимым. Повторные введения препарата вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Граноцита, обладают нормальными хемотактическими свойствами и фагоцитарной активностью. Г-КСФ способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека. Применение Граноцита как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации (выходу) в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови и введены в/в больному после короткой высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней. Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции Граноцитом, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.

Фармакокинетика. Фармакокинетика Граноцита зависит от дозы препарата и продолжительности его введения.

При повторном введении (в/в или п/к) C_max препарата в плазме крови пропорциональна введенной дозе. При повторном двукратном введении препарата не выявлено его кумуляции. В рекомендуемых дозах абсолютная биодоступность Граноцита составляет 30%. Среднее время нахождения в организме при п/к введении 7 ч. T_1/2 Граноцита при п/к введении составляет приблизительно 3–4 ч, при в/в — 1–1,5 ч.

Граноцит в основном метаболизируется до пептидов и лишь в незначительной степени выводится с мочой в неизмененном виде (менее 1% введенной дозы).

Существует прямая зависимость между дозой и плазменной концентрацией Граноцита и между нейтрофильным ответом и концентрацией Граноцита в плазме.

Показания. Граноцит применяется для:

— сокращения периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными заболеваниями), которым проводилась миелосупрессивная химиотерапия с последующей трансплантацией костного мозга (ТКМ) и находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении;

— уменьшения продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии;

— мобилизации периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови.

Способ применения и режим дозирования. Лечение Граноцитом должно проводиться под наблюдением врача-онколога.

При пересадке костного мозга, при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков рекомендуемая доза Граноцита составляет 150 мкг (19,2 млн.МЕ)/м²/сут,что эквивалентно 5 мкг (0,64 млн.МЕ)/кг/сут. Введение препарата начинают на следующий день после трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии. Препарат вводится ежедневно п/к (при трансплантации костного мозга может вводиться в виде 30-мин в/в инфузии) до тех пор пока, после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов, их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменен. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней.

Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1,28 млн.МЕ)/кг/сут, ежедневно п/к в течение 4–6 дней.

Лейкоферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34⁺ клеток с помощью общепризнанных методик. У пациентов, которые не получали ранее массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лекйкофереза для получения минимально необходимого количества клеток (≥ 2,0·10⁶ CD34⁺ клеток/кг веса тела).

У здоровых доноров применение препарата п/к в течение 5–6 дней в дозе 10 мкг (1,28 млн.МЕ)/кг веса тела позволяло получить ≥ 3,0·10⁶ CD34⁺ клеток/кг веса тела в результате 1 лейкофереза в 83% случаев и в результате 2 лейкоферезов — в 97% случаев.

Пожилые пациенты. Специальных исследований у пожилых лиц не проводилось. В связи с этим каких-либо особых рекомендаций по дозам у пожилых больных не дается.

Дети. Установлена безопасность и эффективность применения Граноцита при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.

Инструкция по приготовлению раствора. Содержимое одной ампулы с растворителем (1 мл воды для инъекций) следует добавить во флакон с Граноцитом.

Осторожно перемешать до полного растворения (около 5 с). Сильно не встряхивать.

Набрать в шприц необходимое количество раствора и ввести п/к. Для в/в применения полученный раствор следует разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее чем 0,32 млн. МЕ/мл (2,5 мкг/мл), но не более чем в 100 мл вышеперечисленных растворов. Вводится в/в капельно в течение 30 мин.

Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее.

Побочное действие. При применении Граноцита у здоровых лиц наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись головная боль — у 30%, боль в костях — у 23%, боль в пояснице — у 17,5%, астения — у 11% и боли в животе — у 6% лиц. Также сообщалось о развитии ларингитов в 6% случаев. Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих высокие значения количества лейкоцитов в крови, особенно, если количество лейкоцитов превышало 50·10⁹/л. Лейкоцитоз ≥ 50·10⁹/л отмечался у 24% доноров, и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100·10⁹/л) наблюдалась у 42% доноров.

Преходящее повышение уровня АСТ и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня щелочной фосфатазы — у 16% доноров.

При трансплантации костного мозга наблюдающиеся побочные явления, такие как инфекционные, воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, сыпь, боли в животе, рвота, алопеция, сепсис и инфекции, были связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом Граноцита.

Влияние Граноцита на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» достоверно не определено.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю за количеством тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении Граноцита может быть более низким, чем обычно.

При применении Граноцита при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекции (покраснение, припухлость). Сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или дистресс-синдрома легких у взрослых. При появлении таких симптомов, как кашель, лихорадка или одышка в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения Граноцита.

Противопоказания. Гиперчувствительность к основному действующему веществу или другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза у больных не старше 55 лет с неблагоприятными цитогенетическими прогностическими признаками).

Меры предосторожности и особые указания.

— Г-КСФ способен усиливать рост миелоидных клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и на некоторые клетки немиелоидного ряда.

— Не установлена эффективность и безопасность Граноцита при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелолейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией Граноцит назначать не следует. Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть четко дифференцирован от бластного криза хронического миелолейкоза.

— Влияние Граноцита на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в миелолейкоз установлено не было.

Граноцит должен применяться с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Так как некоторые опухоли могут, как исключение, нести КГ-КСФ рецептор, следует соблюдать осторожность в случае неожиданного рецидива опухоли после лечения Г-КСФ.

— Ни у одного из 174 пациентов, получавших 5 мкг/кг/сут (0,64 млн.МЕ/кг/сут) по поводу пересадки костного мозга, количество лейкоцитов не превышало 50·10⁹/л. Менее чем у 5%, получавших Граноцит в дозе 5мкг/кг/сут (0,64 млн.МЕ/кг/сут), после цитотоксической химиотерапии число лейкоцитов было равно или превышало 70·10⁹/л. При этом никаких побочных явлений, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не наблюдалось.

— В связи с потенциальным риском, связанным с появлением выраженного лейкоцитоза, во время лечения Граноцитом следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Если количество лейкоцитов достигает 50·10⁹/л, применение Граноцита должно быть немедленно прекращено.

— Во время применения Граноцита для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, препарат не должен вводиться в случае повышения количества лейкоцитов свыше 70·10⁹/л.

— Граноцит не должен быть использован с целью уменьшения установленных интервалов между курсами химиотерапии и/или с целью увеличения доз химиопрепаратов, т.к. Граноцит уменьшает только миелотоксичность и не влияет на другие побочные действия цитостатиков.

— В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии, использование Граноцита не рекомендуется за 1 день до и не ранее чем через 24 ч после окончания химиотерапии.

— Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови при использовании Граноцита после химиотерапии по сравнению с применением только одного Граноцита выше. Однако выбор между обоими методами мобилизации должен проводиться индивидуально для каждого пациента с учетом всех целей лечения.

— У пациентов, которым была проведена массивная миелосупрессивная терапия, может не наблюдаться достаточной для получения минимально необходимого количества клеток мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, и, следовательно, адекватного восстановления кроветворения.

— У больных со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии), нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, безопасность применения Граноцита в таких случаях не установлена.

— Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах курсового лечения больных, и особое внимание следует обращать на количество мобилизованных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови перед применением химиотерапии в высоких дозах. Если количество полученных клеток невелико, трансплантация клеток-предшественников гемопоэза должна быть заменена другими методами лечения.

— Так как результаты анализов по определению CD34⁺ клеток, проведенных методом проточной цитометрии, в различных лабораториях различаются, особое внимание следует уделять методам количественого определения полученных клеток-предшественников.

— Рекомендации о минимально необходимом количестве клеток ≥ 2·10⁶ CD34⁺ клеток/кг веса тела основано на опубликованных данных по опыту достижения адекватного восстановления кроветворения. Введение большого количества CD34⁺ клеток приводит к более быстрому восстановлению кроветворения, включая количество тромбоцитов.

— Так как абсолютная безопасность мобилизации клеток-предшественников кроветворения у здоровых доноров не доказана, это процедура должна осуществляться в соответствии с правилами, установленными законодательством.

— Эффективность и безопасность Граноцита в группе доноров старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этой возрастной группы доноров не рекомендуется применять Граноцит для забора клеток-предшественников гемопоэза. Также не стоит проводить процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза у подростков.

— Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, у которых результаты клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга.

— Лейкоферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкофереза, то особое внимание следует обратить на тех доноров, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкофереза было 100·10⁹/л.

— В целом лейкоферез не следует проводить при показателе числа тромбоцитов 75·10⁹/л. По возможности следует избегать установки центрального венозного катетера.

— По данным долговременного наблюдения (продолжительностью до 6 лет) поражения печени отмечено не было. Несмотря на это, возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. В связи с этим рекомендуется вести систематическое наблюдение за этими лицами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению лейкофереза.

— Пересадка аллогенных клеток-предшественников гемопоэза, мобилизованных Граноцитом, пациентам может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции «трансплантат против хозяина». Данные долгосрочного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.

— До настоящего времени не изучена активность и безопасность применения Граноцита у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия. Возможные взаимодействия с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались. Безопасность применения Граноцита в сочетании с противоопухолевыми препаратами с кумулятивной токсичностью на костный мозг или преобладающей токсичностью на его тромбоцитарный росток (нитрозомочевина, митомицин-с) не установлена. Применение Граноцита даже может привести к увеличению токсичности этих веществ, особенно в отношении тромбоцитов.

Передозировка. Эффекты, возникающие при передозировке Граноцита, не изучены. У людей применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сут не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением мышечно-скелетных болей.

Прекращение лечения Граноцитом обычно ведет в 50% снижению нейтрофилов в периферической крови в течение 1–2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1–7 дней. Увеличение количества лейкоцитов на 5 день лечения приблизительно до 50·10⁹/л наблюдается у каждого третьего больного, получавшего Граноцит в максимальной дозе 40 мкг/кг/сут (5,12 млн. МЕ/кг/сут).

Форма выпуска. Граноцит выпускается в виде лиофилизированного порошка в стеклянных флаконах для одноразового использования, содержащих 33,6 млн.МЕ (263 мкг) ленограстима, к каждому из которых прилагается ампула (1 мл), содержащая воду для инъекций. В одной упаковке содержится 5 флаконов с препаратом и 5 ампул с растворителем.

Условия хранения. Граноцит следует хранить при температуре от +2 °C до +25 °C. Не замораживать. Стабильность Граноцита не нарушается при кратковременном воздействии на флаконы температуры до +30 °C (не более 14 дней).

Снижение активности Граноцита после разведения его до концентрации не менее чем 0,32 МЕ/мл (2,5 мкг/мл) и при хранении разведенного раствора при температуре от +5 °C до + 25 °C в течение 24 ч.

Граноцит должен быть восстановлен и/или разведен не ранее чем за 24 ч до введения, при этом раствор следует хранить в холодильнике при температуре от +2 °C до +8 °C.

Срок годности. 2 года.

Условия отпуска из аптек. По рецепту врача.

Производитель. Компания Авентис Фарма Спесиалитес (для Лаборатории Авентис), Франция.