Гадовист

Описание лекарственной формы

Прозрачный раствор, свободный от посторонних включений.

Характеристика

Гадобутрол очень хорошо растворим в воде, имеет чрезвычайно высокую гидрофильность (коэффициент распределения между н-бутанолом и буфером с рН 7,6 равен приблизительно 0,006). Макроциклический лиганд с парамагнитным ионом гадолиния образует прочный комплекс, характеризующийся высокой стабильностью как in vivo так и in vitro.

Физико-химические свойства раствора Гадовиста^® (1,0 ммоль/мл):

Осмолярность при 37 oC, мОсм/л раствора	1117
Осмоляльность при 37 oC, мОсм/кг воды	1603
Вязкость при 37 oC, мПа · с	4,96

Особые указания

Набирать препарат следует в обычный шприц непосредственно перед проведением исследования. Неиспользованная в ходе одного исследования часть ЛС должна быть уничтожена.

Состав и форма выпуска

Раствор для внутривенного введения (1 ммоль/мл)	1 мл
гадобутрол	604,72 мг
вспомогательные вещества: калькобутрол натрия; трометамол; соляная кислота (1 н.); вода для инъекций

во флаконах по 7,5 или 15 мл; в пачке картонной 1 или 5 флаконов;

в стеклянных шприцах по 7,5 или 15 мл; в герметичном контейнере из ПВХ и ламинированной бумаги 1 шприц; в пачке картонной 5 контейнеров.

Фармакологическое действие

Парамагнитное контрастное средство для МРТ. Повышение контрастности обусловлено активным компонентом гадобутролом, который представляет собой нейтральный стабильный комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом — дигидрокси- гидроксиметилпропил- тетраазациклододекан- триуксусной кислотой (бутролом).

Индукция локальных колебаний магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при Т₂^*-взвешенных импульсных последовательностях приводит к изменению сигнала от тканей (контрастирующему эффекту).

Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Способность изменять время релаксации Т₁ и Т₂, определяемая по влиянию на время спин-решеточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при рН 7 и 40 °C, составляет количественно примерно 5,6 л/ммоль·с и 6,5 л/ммоль·с соответственно. Способность влиять на время релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.

Фармакокинетика

Поведение гадобутрола в организме сходно с поведением других высоко гидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например маннит или инулин). При в/в введении гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве и в неизмененной форме выводится почками путем клубочковой фильтрации. Экстраренальная элиминация настолько незначительна, что может не учитываться.

Показатели фармакокинетики у человека пропорциональны вводимой дозе гадобутрола. При введении в дозе до 0,4 ммоль/кг после начальной фазы распределения наступает фаза элиминации, характеризующаяся Т_1/2 — 1,81 ч (1,33–2,13 ч), что соответствует скорости выведения почками. При дозе 0,1 ммоль/кг через 2 мин после инъекции уровень в плазме составляет 0,59 ммоль/л, через 60 мин после инъекции — 0,3 ммоль/л. В течение 2 ч с мочой выводится более 50% введенной дозы, а в течение 12 ч — более 90%. Если введенная доза гадобутрола равна 0,1 ммоль/кг массы тела, то 100,3±2,6% этой дозы выводится из организма за 72 ч. Почечный клиренс у здоровых людей составляет 1,1–1,7 мл/мин/кг и сравним с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем клубочковой фильтрации. Менее 0,1% введенного вещества выводится из организма с калом. Никаких метаболитов в плазме и моче обнаружить не удалось. Т_1/2 Гадовиста^® у больных с нарушеной функцией почек увеличивается пропорционально степени снижения клубочковой фильтрации. У больных с легким или умеренным нарушением функции почек Гадовист^® полностью выводится с мочой в течение 72 ч. У больных с тяжелым нарушением почечной функции по меньшей мере 80% введенной дозы выводится с мочой в течение 120 ч.

Фармакодинамика

Введение Гадовиста^®, благодаря двукратной концентрации гадолиния, позволяет получить более точную диагностическую информацию по сравнению с данными, получаемыми с обычными 0,5-молярными МР-контрастными средствами, в областях с высокой проницаемостью ГЭБ или с его отсутствием, при нарушении перфузии или увеличении объема внеклеточного пространства (первичные или вторичные опухоли, воспалительные и демиелинизирующие заболевания), а также при проведении МРТ других органов и контрастировании сосудов и сердца. Не активирует систему комплемента, поэтому вероятность индукции этим веществом анафилактоидных реакций крайне низка. Не обнаружено связывания гадобутрола какими-либо белками или ингибирования им активности ферментов. Результаты клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния Гадовиста^® на общее самочувствие, а также на функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Показания

Повышение контрастности при проведении МРТ области головы и позвоночника (краниальная и спинальная томография). К числу специальных показаний к спинальной МРТ относятся: проведение дифференциального диагноза между интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ сóлидных опухолей в спинно-мозговом канале и определение распространенности интрамедуллярной опухоли. Раствор Гадовиста^® (1,0 ммоль/мл) обладает особыми преимуществами при наличии показаний к применению МР-контрастных средств в высоких дозах, например в случаях, когда выявление или исключение дополнительных очагов поражения может повлиять на проводимое лечение или врачебную тактику, а также при выявлении мелких повреждений и для визуализации поражений, трудно контрастируемых обычными средствами.

Раствор Гадовиста^® (1,0 ммоль/мл) пригоден также для перфузионных исследований: при диагностике инсульта, распознавании очаговой ишемии мозга и оценки кровоснабжения опухоли.

Контрастное усиление при проведении МРТ печени и почек, а также МР-ангиографии.

Противопоказания

Абсолютных противопоказаний нет.

Способ применения и дозы

В/в болюсно. Проведение МРТ с повышенной контрастностью можно начинать сразу (вскоре после инъекции в зависимости от применяемой импульсной последовательности и схемы исследования). Оптимальное контрастирование обычно наблюдается примерно в течение 15 мин после введения Гадовиста^® (время зависит от особенностей повреждения и характера ткани). Обычно повышенная контрастность сохраняется до 45 мин после введения препарата. Должны соблюдаться общие правила безопасности, присущие МРТ.

При использовании всех МРТ-контрастных средств могут наблюдаться такие побочные эффекты как тошнота и рвота. Поэтому, чтобы свести к минимуму риск рвоты и возможной аспирации, больной должен воздерживаться от приема пищи в течение двух часов до исследования.

В/в введение контрастных средств по возможности следует проводить больному, находящемуся в положении «лежа на спине». После введения Гадовиста^® больной должен оставаться под врачебным наблюдением как минимум 30 мин, поскольку, как показывает опыт использования контрастных средств, большинство нежелательных побочных явлений наблюдается в этот период.

Для исследований с повышенной контрастностью наиболее пригодны при сканировании Т₁-взвешенные импульсные последовательности. Для перфузионных исследований головного мозга рекомендуют применять Т₂^*-взвешенные импульсные последовательности. Набирать Гадовист^® в обычный шприц следует только непосредственно перед проведением исследования. Неиспользованная в ходе одного исследования часть препарата должна быть уничтожена.

МРТ области головы и позвоночника (краниальная и спинальная томография)

Как правило, достаточным является в/в введение Гадовиста^® (1 ммоль/мл) в дозе 0,1 мл/кг. Если, несмотря на нормальную МР-томограмму с повышенной контрастностью, остаются подозрения на наличие поражений, или необходима более точная информация о числе, размере и распространенности поражений для выработки врачебной тактики и лечения, то диагностическую эффективность исследования можно повысить, дополнительно введя раствор Гадовиста^® (0,1 ммоль/мл) в дозе 0,1–0,2 мл/кг в течение 30 мин после предыдущей инъекции. Для исключения метастазов и рецидивов опухолей вводят раствор Гадовиста^® в дозе 0,3 мл/кг, что часто способствует повышению диагностической эффективности исследования. Это относится к поражениям со слабой выраженностью сети кровеносных сосудов, с малым внеклеточным пространством или сочетанием этих факторов, а также к использованию при сканировании относительно менее интенсивных Т₁-взвешенных импульсных последовательностей. Для перфузионных исследований головного мозга рекомендуется применять Т₂^*-взвешенные импульсные последовательности в комбинации с МРТ головного и спинного мозга для выявления объемных поражений или локальной ишемии при отсутствии предположений об объемных поражениях. Для проведения данного исследования рекомендуется использовать инжектор; раствор Гадовиста^® вводят в дозе 0,3 мл/кг со скоростью 3–5 мл/с. При необходимости дозу можно увеличить до 0,5 мл/кг. При почечной недостаточности доза раствора Гадовиста^® (1 ммоль/мл) должна быть не выше 0,1 мл/кг.

МРТ тела. Для диагностики заболеваний печени и почек обычно достаточно дозы 0,1 мл/кг.

Магнитно-резонансная ангиография. Визуализация одной области: у пациентов с массой тела меньше 75 кг — 7,5 мл, больше 75 кг — 10 мл.

Визуализация более, чем одной области: у пациентов с массой тела меньше 75 кг — 15 мл, больше 75 кг — 20 мл.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватные данные о применении гадобутрола при беременности отсутствуют. Гадовист^® не следует вводить беременным женщинам, если только это не диктуется очевидной необходимостью. В экспериментах на животных не было выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия диагностических доз Гадовиста^®.

До настоящего времени не изучена возможность попадания гадобутрола в молоко кормящей женщины. Как показывают эксперименты на животных, Гадовист^® в минимальных количествах (менее 0,01% введенной дозы) попадает в грудное молоко. После введения Гадовиста^® кормление грудью должно быть прервано по меньшей мере на 24 ч.

Взаимодействие

Взаимодействий с другими ЛС не выявлено.

Передозировка

До настоящего времени не было отмечено случаев интоксикации, связанной с передозировкой при клиническом применении Гадовиста^®. На основе результатов исследований острой токсичности риск возникновения острой интоксикации крайне маловероятен.

В случаях непреднамеренной передозировки выведение препарата возможно с помощью экстракорпорального диализа.

Меры предосторожности

При использовании гадолинийсодержащих магнитно-резонансных контрастных средств сообщалось о возникновении в ряде случаев анафилактоидных реакций; подобные реакции нельзя априорно исключить и для Гадовиста^® (см. «Побочные действия»). Решение о применении Гадовиста^® у больных с предрасположенностью к аллергии должно быть особенно тщательно взвешенным: необходимо учитывать соотношение риск/польза. Как и для других контрастных средств возможно возникновение отсроченных реакций (через несколько часов или суток после введения).

При проведении исследования должны быть непосредственно доступны необходимые ЛС и оборудование (например интубационная трубка и кислород для ИВЛ).

До настоящего времени никаких нарушений функции почек при введении препарата отмечено не было. Однако соотношение риск/польза следует с особой тщательностью оценивать у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (поскольку замедлено выведение контрастного вещества из организма). В особо тяжелых случаях следует удалить Гадовист^® из организма с помощью гемодиализа (после 3 курсов диализа выводится 98% контрастного средства). Так же осторожно следует оценивать отношение риск/польза, решая вопрос о применении Гадовиста^® у больных с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, хотя соответствующая информация пока носит весьма ограниченный характер. Гадовист^®, подобно другим контрастным средствам, содержащим хелат гадолиния, требует особых предосторожностей при назначении больным с низким порогом судорожной активности. Выраженные состояния возбуждения, беспокойства и боли могут повысить риск возникновения побочных явлений или усилить побочные реакции, обусловленные введением контрастного средства.

Влияние на способность управлять автомашиной и использовать сложные механизмы не обнаружено.

Побочные действия

Реакции гиперчувствительности на введение Гадовиста^® чаще развиваются у больных, предрасположенных к аллергии. В редких случаях анафилактоидные реакции сопровождаются нарушениями дыхания и другими симптомами, достигающими степени анафилактического шока. Применение Гадовиста^®, как и вообще употребление других контрастных средств, может вызывать отсроченные (через несколько часов или дней) реакции (см. «Меры предосторожности»). Иногда после введения Гадовиста наблюдаются аллергоподобные кожные реакции (сыпь, крапивница и др.). В месте инъекции вследствие венопункции или введения контрастного препарата возможно кратковременное слабое или умеренное ощущение холода, тепла или боли. Изредка отмечались тошнота и рвота. Во время болюсного введения или сразу после него может возникать преходящее ощущение необычного вкуса или запаха. Отмечены случаи вазодилатации и артериальной гипотензии. Сообщалось также о случаях преходящих головных болей и головокружения. Имеются сообщения о возникновении судорог, озноба и обмороков после введения подобных препаратов, однако их причинная связь с введением пока не доказана. Случайное введение Гадовиста^® в околососудистые ткани может вызвать боль продолжительностью до нескольких минут. Других тканевых реакций не наблюдалось.