Флудара

Описание лекарственной формы

Белый лиофилизированный порошок.

Таблетки, покрытые оболочкой, от оранжево-розового до розового цвета с буквами «LN», выдавленными в правильном шестиугольнике на одной из сторон.

Характеристика

Cодержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенин (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 17.04.2003, пр. № 4П

Состав. 1 флакон с лиофилизированным порошком для инъекций содержит:

активные компоненты: флударабина фосфат 50 мг;

вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

активные компоненты: флударабина фосфат 10 мг;

вспомогательные вещества: МКЦ, моногидрат лактозы, коллоидный диоксид кремния, натрия карбоксиметилцеллюлоза, стеарат магния, гипромеллоза, тальк, диоксид титана, оксид железа желтый, оксид железа красный.

Описание. Белый лиофилизированный порошок.

Таблетки, покрытые оболочкой, от оранжево-розового до розового цвета с буквами «LN», выдавленными в правильном шестиугольнике на одной из сторон.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Флудара содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-бета-D-арабинофуранозиладенин (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

Фармакокинетика. Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита — дозозависима.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связывание с белками плазмы крови — незначительное.

После разовой инфузии больным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) стандартной дозы препарата в течение 30 мин C_max 2-фтор-ара-А в плазме, равная 3,5 — 3,7 мкМ, достигается к окончанию инфузии. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение C_max до 4,4–4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с T_1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной — 1–2 ч и терминальной — около 20 ч.

После приема внутрь флударабина максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме достигаются примерно через 1–2 ч и составляют примерно 20–30% от уровня, определяемого к концу в/в инфузии. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А находилась в пределах 50–65% после однократного и повторного приема. После одновременного приема 2-фтор-ара-А с пищей наблюдалось незначительное увеличение (< 10%) биодоступности (AUC), незначительное уменьшение C_max 2-фтор-ара-А и увеличение времени достижения C_max, а T_1/2 терминальной фазы не изменялся.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной в/в дозы). У лиц со сниженной функцией почек наблюдается уменьшение общего клиренса, что указывает на необходимость снижения дозы.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ отмечается в среднем к 4 ч и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Концентрация 2-фтор-ара АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме, что указывает на его накопление в опухолевых клетках, T_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Показания. B-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Противопоказания. Гиперчувствительность к флударабину фосфату или к другим компонентам препарата; сниженная функция почек с Cl креатинина < 30 мл/мин; декомпенсированная гемолитическая анемия; беременность и период грудного вскармливания.

Меры предосторожности. Флудара должна назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекцией, детям и больным с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность Флудары у детей, а также у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена), больных старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению Флудары у больных пожилого возраста).

Способ применения и дозы. Раствор для инъекций. Флудару следует вводить в/в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата.

Рекомендуемая доза флударабина составляет 25 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней при в/в введении. Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. Каждый мл приготовленного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата.

Требуемую дозу, рассчитанную, исходя из поверхности тела больного, набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.

Больным ХЛЛ Флудара должна назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно — 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

У больных НХЛ НЗ лечение Флударой рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ, большинство больных получило не более 8 циклов лечения.

Таблетки: рекомендованная доза флударабина фосфата для приема внутрь составляет 40 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Флудару в таблетках можно принимать как на пустой желудок, так и одновременно с приемом пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.

Дети. Эффективность и безопасность Флудары у детей не изучены.

Снижение функции почек. При Cl креатинина от 30 до 70 мл/мин доза должна быть уменьшена на 50%, для оценки токсичности необходим постоянный гематологический контроль. Лечение Флударой противопоказано при Cl креатинина <30 мл/мин.

Побочное действие. Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: типичные ≥ 1%, редкие ≥ 0,1% и < 1%), очень редкие явления (<0,1%).

Общие реакции. Лихорадка, озноб, инфекция, недомогание, слабость и утомляемость относятся к типичным явлениям.

Со стороны органов кроветворения. Нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (от 3 до 25 дня) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16 день (от 2 до 32 дня). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.

Снижение числа T-лимфоцитов, которое наблюдается при длительном лечении Флударой, может привести к увеличению риска возникновения оппортунистических инфекций, включая инфекции, возникающие в результате реактивации латентных вирусных инфекций, например, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Нарушения метаболизма. В результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гиперкальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и нарушение функции почек. Первым признаком синдрома лизиса опухоли может быть острая боль и гематурия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Периферическая нейропатия. Редко — коматозное и возбужденное состояние, эпилептиформные припадки, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств. Иногда — нарушения зрения. В редких случаях наблюдались неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота.

Со стороны дыхательной системы. Возможна пневмония. Редко — легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких, сопровождающиеся одышкой, кашлем.

Со стороны системы пищеварения. Может быть тошнота, рвота, анорексия, диарея и стоматит. В редких случаях в результате тромбоцитопении наблюдались желудочно-кишечные кровотечения. Редко отмечалось увеличение в крови уровней ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. В редких случаях сообщалось о развитии сердечной недостаточности и аритмии.

Со стороны мочеполовой системы. Зарегистрированы редкие случаи геморрагических циститов у больных.

Со стороны кожи и придатков кожи. Иногда — кожная сыпь. В редких случаях может развиваться синдром Стивенс-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Аутоиммунные реакции. Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой.

Передозировка. Симптомы. Высокие дозы Флудары вызывают необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и смерть. Применение высоких доз также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение. Специфические антидоты при передозировке Флудары неизвестны. Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Форма выпуска. Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций в стеклянных флаконах по 50 мл, в пластиковом поддоне 5 флаконов; в пачке картонной 1 поддон. Флаконы для инъекций: прозрачное стекло I типа. Пробка: бутилкаучук.

Колпачок: алюминий с внутренним и наружным лаковым покрытием, цветная пластиковая крышка из пропилена.

Таблетки: таблетки по 10 мг, покрытые оболочкой, в блистере 5 шт., в пластиковом пенале 4 блистера; в пачке картонной 1 пенал.

Срок годности. Стерильный лиофилизат — 3 года. Таблетки — 2 года.

Условия хранения. При температуре не выше 30 °C, в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек. По рецепту врача.

Производитель. Шеринг АГ, Германия.

Особые указания

Беременным женщинам работать с Флударой^® запрещено.

Следует соблюдать осторожность при приготовлении инфузионных растворов: использовать латексные перчатки и защитные очки, избегать вдыхания препарата, попадания раствора на кожу или слизистые оболочки. При попадании препарата на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть эти участки водой с мылом (при попадании в глаза — тщательно промыть их большим количеством воды).

Состав и форма выпуска

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций	1 фл.
флударабина фосфат	50 мг
вспомогательные вещества: маннит; натрия гидроксид

в пластиковом поддоне 5 флаконов; в пачке картонной 1 поддон.

Таблетки, покрытые оболочкой	1 табл.
флударабина фосфат	10 мг
вспомогательные вещества: МКЦ; лактозы моногидрат; кремния диоксид коллоидный; натрия карбоксиметилцеллюлоза; магния стеарат; гипромеллоза; тальк; титана диоксид; железа оксид желтый; железа оксид красный

в блистере 5 шт., в пластиковом пенале 4 блистера; в пачке картонной 1 пенал.

Фармакологическое действие

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) быстро дефосфорилируется в организме человека до флударабина (2-фтор-ара-А), который захватывается клетками и внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к угнетению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим снижением синтеза белков.

Фармакокинетика

После разовой инфузии больным с хроническим лимфолейкозом 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м² в течение 30 мин C_max 2-фтор-ара-А в плазме (3,5–3,7 мкМ) достигается к окончанию инфузии. После 5 введений препарата выявляется умеренное повышение C_max до 4,4–4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов лечения может быть исключена. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с  Т_1/2 начальной фазы — около 5 мин, Т_1/2 промежуточной фазы — 1–2 ч и Т_1/2 конечной фазы — около 20 ч.

После приема внутрь флударабина фосфата C_max 2-фтор-ара-А составляет 20–30% данного показателя при в/в введении препарата на момент окончания инфузии и сохраняется в течение 1–2 ч. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А после однократного и повторного введения достигает 50–65%. Одновременный прием пищи незначительно (менее 10%) увеличивает биодоступность (AUC), снижает C_max 2-фтор-ара-А и увеличивает время ее достижения, при этом Т_1/2 терминальной фазы не изменяется.

Выводится преимущественно почками (40–60% введенной в/в дозы), при нарушении функции почек наблюдается уменьшение общего клиренса.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, в которых рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата (2-фтор-ара-АТФ — основной внутриклеточный метаболит и единственное цитотоксическое производное). Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдается в среднем через 4 ч и характеризуется значительным колебанием пиковой концентрации (около 20 µМ). Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме (кумулирует в опухолевых клетках). Т_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет 15–23 ч.

Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и лечебным эффектом препарата у онкологических больных. Установлено, что частота возникновения нейтропении и изменения гематокрита — дозозависима.

Показания

Хронический B-клеточный лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности.

Противопоказания

Гиперчувствительность, нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), декомпенсированная гемолитическая анемия, беременность, кормление грудью.

Способ применения и дозы

В/в, по 25 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Перед использованием сухое вещество, содержащееся во флаконе, растворяют в 2 мл стерильной воды для инъекций (1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата). Требуемая доза (рассчитанная исходя из поверхности тела больного) набирается в шприц и затем разводится в 10 мл 0,9% хлорида натрия (для в/в струйного введения) или в 100 мл 0,9% натрия хлорида (для в/в капельного введения в течение 30 мин).

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата. У больных с хроническим лимфолейкозом лечение продолжают до достижения максимально выраженного эффекта (полной или частичной ремиссии, обычно 6 циклов), после чего оно должно быть прекращено. У больных с неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности лечение продолжают до достижения максимально выраженного эффекта (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения 2 циклов консолидации. По данным клинических исследований, большинство таких больных получало не более 8 циклов.

Внутрь, натощак или во время приема пищи, таблетки следует глотать целиком (не разжевывать, не ломать), запивая водой, в дозе 40 мг/м² ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.

Дети. Эффективность и безопасность применения у детей не изучены.

Снижение функции почек. При клиренсе креатинина 30–70 мл/мин доза должна быть уменьшена на 50%, для оценки токсичности необходим постоянный гематологический контроль. Лечение Флударой^® противопоказано при Cl креатинина <30 мл/мин.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие

Не рекомендуется совместное применение с пентостатином (дезоксикоформицином) (использование Флудары^® в комбинации с пентостатином для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности). Дипиридамол и другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут ослаблять терапевтическую эффективность Флудары^®.

Передозировка

Симптомы: необратимые изменения ЦНС (потеря зрения, кома, смерть), миелосупрессия (тромбоцитопения и нейтропения).

Лечение: стимуляция экскреции и поддерживающая терапия. Специфического антидота нет.

Меры предосторожности

Необходимо назначать с осторожностью после тщательной оценки риск/польза ослабленным пациентам, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом, или с острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекцией, детям и больным с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность Флудары^® у детей, а также у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена), у больных старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению препарата у больных пожилого возраста).

Лечение следует проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время терапии Флударой^® пациенты должны тщательно наблюдаться для выявления симптомов гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичности. Рекомендуется мониторинг картины периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови и определение клиренса креатинина. В редких случаях у пациентов, получавших Флудару^® до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС). При монотерапии Флударой^® МДС не наблюдался.

После переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударой^®, наблюдалась реакция «трансплантат против хозяина», возникающая в результате гемотрансфузий (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), с высокой частотой смертельных исходов. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и получают или получали лечение Флударой^®, следует переливать только облученную кровь.

Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения Флударой^®.

Поскольку Флудара может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

Больные, получающие лечение Флударой^®, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударой^®. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикоидами.

Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать противозачаточные средства во время и не менее чем в течение 6 мес после окончания терапии.

Во время и после лечения Флударой следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Необходимо избегать случайного внесосудистого введения препарата.

Побочные действия

Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: типичные (≥1%), редкие (≥0,1% и <1%), очень редкие явления (<0,1%).

Общие реакции: лихорадка, озноб, инфекции, недомогание, слабость и повышенная утомляемость, периферические отеки относятся к типичным явлениям.

Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения и анемия наблюдаются у большинства пациентов. Наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (от 3 до 25 дня) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16 день (от 2 до 32 дня). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.

Снижение числа Т-лимфоцитов, которое наблюдается при длительном лечении Флударой^®, может вести к увеличению риска возникновения оппортунистических инфекций, включая инфекции, возникающие в результате реактивации латентных вирусных инфекций (например прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия).

Нарушения метаболизма: в редких случаях в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и нарушение функции почек. Первым признаком синдрома лизиса опухоли может быть острая боль и гематурия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая нейропатия; редко — коматозное или возбужденное состояние, эпилептиформные припадки, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения; в редких случаях — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота.

Со стороны дыхательной системы: пневмония; редко — легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких, сопровождающиеся одышкой, кашлем.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, диарея, стоматит; в редких случаях в результате тромбоцитопении наблюдались желудочно-кишечные кровотечения; увеличение в крови уровня ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в редких случаях сообщалось о развитии сердечной недостаточности и аритмии.

Со стороны мочеполовой системы: зарегистрированы редкие случаи геморрагического цистита.

Со стороны кожи и кожных придатков: иногда — кожная сыпь; в редких случаях — синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Аутоиммунные реакции: вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой^®.