Эветрекс

Описание

Таблетки 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой с одной стороны.

Таблетки 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой с одной стороны.

Противоревматическое и противоопухолевое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты.

Лекарственное взаимодействие

Метотрексат обладает иммуносупрессорной активностью и поэтому может угнетать иммунную реакцию на текущую вакцинацию. Кроме того, его одновременное применение с живой вакциной может вызвать тяжелую антигенную реакцию.

Из связи с белками плазмы метотрексат вытесняется салицилатами, сульфонамидами, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. Повышение концентрации свободного метотрексата в плазме крови может приводить к усилению токсичности.

При одновременном применении с препаратами, подвергающимися почечной секреции, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

Алкалоиды барвинка повышают внутриклеточную концентрацию метотрексата и его полиглютаматов.

Следует избегать одновременного с метотрексатом приема ЛС, обладающих нефротоксическим или гепатотоксическим действием (включая алкоголь).

Препараты витаминов и соединения железа для перорального введения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию на метотрексат.

НПВС могут нарушать почечный клиренс метотрексата и вызывать тяжелые токсические эффекты.

Концентрация метотрексата в сыворотке крови может повышаться в присутствии этретината; известны случаи тяжелого гепатита при одновременном использовании этих препаратов.

Имеются сообщения, что у некоторых больных одновременное введение антагонистов фолатов, таких как триметоприм/сульфаметоксазол, в редких случаях вызывает острую панцитопению. Пенициллины, пробенецид и слабые кислоты могут уменьшить почечный клиренс метотрексата, что может привести к увеличению концентрации его в сыворотке и гематологической/гастроинтестинальной токсичности. При одновременном введении пробенецида и метотрексата следует уменьшить дозу последнего.

Сопутствующее применение препаратов, которые могут привести к дефициту фолиевой кислоты (например сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол), может привести к увеличению токсичности метотрексата. Особую осторожность следует проявлять у пациентов, у которых ранее был дефицит фолиевой кислоты. Наоборот, сопутствующая терапия с фолиновой кислотой может уменьшить эффективность метотрексата.

Состав и форма выпуска

Таблетки	1 табл.
метотрексат	5 мг
	10 мг
вспомогательные вещества: лактоза; крахмал; МКЦ; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат

во флаконах полипропиленовых 10, 20 или 50 шт.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м² всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м² (полагают, вследствие насыщения).

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

Время достижения C_max — 1–2 ч при пероральном введении. Пища замедляет всасывание и снижает C_max. Связь с белками плазмы — около 50%.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинно-мозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. T_1/2 в начальной фазе составляет 2–4 ч, а в конечной (которая является продолжительной) — 3–10 ч при использовании обычных доз и 8–15 ч при использовании высоких доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Фармакодинамика

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.

Показания

ревматоидный артрит (в т.ч. синдром Фелти);

тяжелые формы псориаза (распространенный артрит и поражение позвоночника, высокая активность заболевания на протяжении трех и более месяцев, быстрое прогрессирование деструктивного артрита, злокачественная форма с системными проявлениями, сочетание артрита и пустулезного или эритродермического псориаза);

ювенильный хронический артрит;

дерматомиозит;

системная красная волчанка;

анкилозирующий спондилоартрит.

острый лимфолейкоз (как цитостатик применяется в качестве поддерживающей терапии).

Противопоказания

повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

выраженная анемия; лейкопения; нейтропения;

тромбоцитопения;

почечная или печеночная недостаточность;

ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная); опоясывающий лишай и другие инфекционные заболевания;

беременность;

период лактации.

С осторожностью:

асцит;

выпоты в плевральную полость;

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

язвенный колит;

обезвоживание;

подагра или нефролитиаз в анамнезе;

ранее проводившаяся лучевая или химиотерапия.

Метотрексат обладает тератогенным действием. В связи с этим его не рекомендуется назначать женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит возможные риски. В тех случаях, когда метотрексат приходится назначать по онкологическим показаниям во время беременности, или когда беременность возникает на фоне начавшейся терапии, следует оценить опасность продолжения лечения для плода. Метотрексат проникает в грудное молоко, в связи с чем грудное вскармливание во время лечения противопоказано.

Способ применения и дозы

.

Внутрь, перед приемом пищи, не разжевывая.

Метотрексат является препаратом выбора при назначении базисной терапии. Он может быть использован при любой стадии ревматоидного артрита, в т.ч. и в дебюте заболевания. При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Ревматоидный артрит: начальная доза — 7,5 мг 1 раз в неделю (у лиц пожилого возраста и с нарушением функции почек — 5 мг в неделю) однократно или по 2,5 мг каждые 12 ч, максимально — 25 мг в неделю. При достижении оптимального клинического эффекта следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной. Оптимальная длительность терапии неизвестна. При отсутствии эффекта при пероральном приеме или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ следует перейти на парентеральное введение. Не применять при почечной недостаточности и при тяжелом поражении легких. Эффективность и токсичность оценивают через 4 нед. При нормальной переносимости дозу увеличивают на 2,5 мг в неделю. Для уменьшения выраженности побочных эффектов рекомендуется использовать НПВС короткого действия, избегать назначения ацетилсалициловой кислоты и диклофенака. Фолиевую кислоту назначают в дозе 5–10 мг в неделю после приема метотрексата, исключают прием алкоголя, кофеина и ЛС с антифолатной активностью.

Псориатический артрит: — 10–25 мг в неделю. Дозу обычно повышают постепенно, при хорошей переносимости — на 2,5 мг в неделю; при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до наиболее низкой эффективной. При плохой переносимости или недостаточной эффективности следует переходить на парентеральное применение.

Ювенильный хронический артрит: У большинства больных с системными вариантами метотрексат в стандартных дозах существенно не влияет на выраженность системных проявлений (требуется применение более высоких доз). Для детей эффективными являются дозы 10–30 мг/м²/нед (0,3–1 мг/кг). Обычно лечение целесообразно начинать с дозы 10 мг/м²/нед. Первоначально препарат назначается однократно, в половинной дозе. При хорошей переносимости через неделю пациент получает полную дозу, которая делится с интервалом 12 ч. Для уменьшения побочных эффектов назначается фолиевая кислота — по 5 мг в неделю или по 1 мг/сут в дни, свободные от приема метотрексата.

Побочные действия

Полагают, что частота и тяжесть побочных эффектов являются дозозависимыми.

Частота проявлений побочных действий: очень часто — >10%, часто — >1–<10%, редко — >0,1–<1%, очень редко — <0,01%.

Инфекции и инвазии: очень часто — пониженная устойчивость к инфекции, фарингиту, вагиниту; часто — лихорадка, цистит; редко — опоясывающий герпес, пневмоцитозная пневмония, инфекция или сепсис с различной локализацией в результате; очень редко — фурункулез.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень часто — лейкопения; часто — угнетение костного мозга наиболее часто проявляется лейкопенией, но может иметь место тромбоцитопения, анемия или любая комбинация; редко — тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — гипогаммаглобулинемия; очень редко — анафилактические реакции, увеличение числа ревматоидных узелков.

Нарушения метаболизма и питания: часто — анорексия.

Психические расстройства: редко — депрессия, спутанность сознания, изменение настроения.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль, афазия, парез, гемипарез, судороги после применения высоких доз; часто — сонливость; редко — незначительное и временное ослабление умственных способностей, перемена настроения и необычные ощущения в голове при терапии низкими дозами.

Нарушения зрения: часто — расплывчатое зрение; редко — раздражение глаз.

Нарушения сердечной деятельности: редко — перикардиальный выпот.

Сосудистые расстройства: часто — васкулит, геморрагии.

Дыхательные, грудные и медиастинальные расстройства: часто — хронический интерстициальный пневмонит (часто в сочетании с эозинофилией, встречаются летальные исходы). Также сообщалось об остром отеке легких после перорального применения; редко — носовое кровотечение, легочный фиброз, пневмонит, альвеолит, бронхиальная астма, плевральный выпот; очень редко — сообщалось о синдроме, состоящем из плевритной боли и плеврального утолщения, после применения высоких доз.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — абдоминальное расстройство, язвенный стоматит, тошнота, мукозит, гингивит, энтерит, кишечное изъязвление и кровотечение; часто — тошнота, рвота, стоматит, диарея; очень редко — действие метотрексата на слизистую оболочку кишечника вызывало мальабсорбцию или токсический мегаколон.

Гепатобилиарные расстройства: часто — гепатотоксичность, приводящая к достоверному повышению печеночных ферментов, острой атрофии печени, жировому перерождению, светочувствительности, пигментным изменениям, кожным кровоизлияниям, экхимозу, телеангиэктазии, акне.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: редко — зуд, крапивница; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Псориатические поражения кожи могут обостряться под действием УФ излучения. Сообщалось об изъязвлении кожи у больных псориазом.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной, соединительной и костной ткани: часто — артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевого пузыря: очень часто — почечная недостаточность, гематурия, нефропатия; часто — уремия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: редко — снижение либидо, импотенция, вагинальное изъязвление.

Общие расстройства: часто — чрезмерная усталость, недомогание, озноб.

Изменение лабораторных показателей: очень часто — обратимое увеличение трансаминаз; часто — значимое повышение уровня других печеночных ферментов.

Травмы и интоксикация: очень редко — случаи повторного явления радиационного и солнечного повреждения кожи.

Имеются сообщения и об иных побочных реакциях на введение метотрексата, таких как остеопороз, нарушение морфологического строения эритроцитов (обычно мегалобластия), провокация диабета и других обменных расстройств, а также случаях внезапной смерти.

При лечении ревматоидного артрита

Вызванное метотрексатом легочное заболевание является потенциально серьезной неблагоприятной реакцией на препарат, которая может остро возникнуть в любое время в течение лечения и не всегда быть полностью обратимой. Легочные симптомы (особенно сухой, непродуктивный кашель) могут потребовать отмены лечения и тщательного обследования.

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности

Метотрексат, как сообщалось, вызывал хромосомные нарушения в соматических клетках животных и клетках костного мозга у человека; эти эффекты являются преходящими и обратимыми. У больных, получавших метотрексат, возможен повышенный риск неоплазии (лимфома, обычно обратимая), но этих данных недостаточно, чтобы дать окончательную оценку. Имелись сообщения, что метотрексат вызывал нарушения фертильности, нарушение менструальной функции, олигоспермию и аменорею у человека в течение лечения и в короткий период после отмены лечения. Кроме того, метотрексат обладает эмбриотоксичностью, вызывает выкидыши и эмбриональные дефекты у человека. Поэтому возможные риски воздействия на репродуктивность должны обсуждаться с пациентами детородного возраста.

Передозировка

Острое токсичное действие метотрексата на кроветворную систему нейтрализуется кальция фолинатом, который вводится перорально, в/м или посредством в/в болюсной инъекции либо инфузии. При случайной передозировке кальция фолинат вводят не позднее чем через 1 ч в таком же или большем количестве, как избыточная доза метотрексата; введение продолжают до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке не понизится до менее 10^-7 М. Не исключается использование таких форм поддерживающей терапии, как переливание крови и гемодиализ.