Элоксатин

Описание лекарственной формы

Лиофилизированный порошок или лепешка белого или почти белого цвета.

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению

УТВЕРЖДЕНО ДГКЛС и МТ МЗ РФ 17.12.2002

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 11.07.2002, пр. № 3П.

Состав. 1 флакон содержит:

активное вещество: оксалиплатин 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.

Описание. Лиофилизированный порошок или лепешка белого или почти белого цвета.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутри-тяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Фармакокинетика. In vivo оксалиплатин подвергается активной биотранформации и не выявляется в ультрафильтрате плазмы уже к концу двухчасового его введения в дозе 130 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Платина связывается с альбуминами плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч. К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% — в кале.

При почечной недостаточности наблюдалось значительное снижение клиренс оксалиплатина с 17,55 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч. Влияние тяжелой почечной недостаточности на Cl платины еще не изучено.

Показания к применению. Метастазирующий колоректальный рак в качестве монотерапии или комбинированной терапии в сочетании с фторпиримидинами; рак яичников в качестве второй линии терапии.

Способ применения и дозы. Оксалиплатин применяется только у взрослых. Препарат вводят в/в капельно в виде 2–6 ч инфузий. Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется. Оксалиплатин следует вводить до введения фторпиримидинов.

Рекомендованная доза составляет 130 мг/м² каждые 3 нед или 85 мг/м², каждые 2 нед при отсутствии серьезной токсичности, в качестве средства монотерапии или в комбинации с фторурацилом и фолиновой кислотой.

Повторные введения производят только при количестве нейтрофилов > 1,5·10⁹/л и тромбоцитов > 50·10⁹/л.

В зависимости от переносимости дозу оксалиплатина следует коррегировать (см. «Особые указания»).

Больные с почечной недостаточностью: оксалиплатин применялся в рекомендованной дозе 130 мг/м² каждые 3 нед у ограниченного числа больных с почечной недостаточностью (Cl креатинина 12–57 мл/мин) без ухудшения функции почек или усиления токсичности.

Больные с недостаточностью функции печени: не требуется изменение дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени. У больных с тяжелыми повреждениями печени оксалиплатин не изучался.

Пожилые пациенты: профиль безопасности оксалиплатина, как средства монотерапии у больных старше 65 лет, аналогичен тому, что наблюдается у больных до 65 лет.

Инструкция по приготовления раствора препарата. При приготовлении и при введении Элоксатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.

Для растворения лиофилизированного порошка следует использовать воду для инъекций или 5% раствор глюкозы. При этом во флакон с 50 мг Элоксатина добавляют 10–20 мл растворителя, во флакон со 100 мг — 20 или 40 мл для получения раствора в концентрации 2,5 или 5 мг/мл. Этот раствор может храниться в течение 48 ч в оригинальном флаконе при температуре от +2 °C до +8 °C.

Для приготовления инфузионного раствора растворенный Элоксатин разбавляют 5% раствором глюкозы до 250–500 мл. Этот инфузионный раствор может храниться в течение суток также при температуре от +2 °C до +8 °C.

Раствор с признаками выпадения осадка не должен применяться и должен быть уничтожен.

Не растворять и не разбавлять физиологическим раствором и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

При приготовлении и при введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами, в особенности с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой.

Побочное действие. Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, иногда достигающие 3-й или 4-й степени.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, мукозиты. Рекомендуется профилактическое и/или лечебное применение антиэметиков.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто наблюдаются периферические сенсорные нейропатии, характеризующиеся парестезией конечностей. Они могут сопровождаться судорогами, дизестезией околоротовой области, верхних дыхательных и пищеварительных путей. Это может даже симулировать клиническую картину ларингоспазма без анатомического субстрата, который спонтанно обратим без каких-либо последствий. Эти симптомы часто вызываются или обостряются холодом. Парестезия в основном регрессирует между курсами лечения, но может принимать постоянный характер и вызывать функциональные нарушения, обычно после превышения общей дозы 800 мг/м² (6 курсов).

Неврологическая токсичность регрессирует или исчезает более чем у 75% больных в течение первых месяцев после окончания лечения.

Появление спонтанно обратимой парестезии не требует корректировки дозы, если требуется применение оксалиплатина в дальнейшем.

Если продолжительность и тяжесть неврологических симптомов более выражена, рекомендована корректировка дозы.

Прочие побочные эффекты: наблюдались отдельные случаи повышения температуры, кожных высыпаний, недомогания при введении препарата, снижения слуха, нарушения функции почек, умеренной алопеции.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к оксалиплатину. Беременность и период кормления грудью. Миелосупрессия (число нейтрофилов < 2·10⁹/л и/или тромбоцитов < 100·х10⁹/л). Выраженное нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

Передозировка. Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов. Следует установить тщательный контроль за пациентом, в частности, гематологический контроль. В случае необходимости назначается симптоматическая терапия.

Особые указания. Введение оксалиплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении оксалиплатином обязателен, особенно при использовании высоких доз препарата.

Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с оксалиплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением Элоксатина следует проводить контроль за форменными элементами периферической крови и показателями функции почек и печени.

В случае гематологических нарушений (лейкоциты <2000/мм³ или тромбоциты <50000/мм³) задерживают назначение следующего курса до восстановления.

При поносе 4 степени ВОЗ, нейтропении 3–4 степени (число нейтрофилов <1000/мм³), тромбоцитопении 3–4 степени (число тромбоцитов <50·х10³/мм³) доза оксалиплатина должна быть снижена на 25% в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения.

Перед началом каждого введения, а затем периодически, следует проводить неврологическое обследование. Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после двухчасового вливания развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующее вливание оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.

Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина зависят от продолжительности и тяжести неврологических симптомов:

а) если симптомы продолжаются более чем 7 дней и болезненны, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;

б) если парестезия сохраняется до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;

в) если болезненная парестезия или функциональные нарушения сохраняются до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен;

г) если эти симптомы уменьшаются после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При использовании оксалиплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании концентрата оксалиплатина, его раствора или раствора для инфузии на кожу или слизистые оболочки, его следует немедленно и тщательно смыть водой.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Новые попытки применения оксалиплатина противопоказаны.

Оксалиплатин почти или совсем не обладает кожно-нарывным действием. Однако в случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином следует использовать надежные способы контрацепции.

Форма выпуска. Лиофилизированный порошок во флаконах по 50 или 100 мг. По одному флакону в картонной пачке с прилагаемой инструкцией по применению.

Условия хранения. Хранить при комнатной температуре ниже 30°C в недоступном для детей месте.

Срок годности. 3 года. Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек. Отпускается по рецепту врача.

Особые указания

Введение оксалиплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении оксалиплатином обязателен.

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением Элоксатина^® следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого цикла терапии оксалиплатином следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности.

Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение оксалиплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином следует использовать надежные способы контрацепции.

При использовании оксалиплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Состав и форма выпуска

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций	1 фл.
оксалиплатин	50 мг
	100 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат

в коробке 1 флакон стеклянный.

Фармакокинетика

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в ультрафильтрате плазмы уже к концу 2-часового его введения в дозе 130 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч. К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% — в кале. При почечной недостаточности наблюдалось значительное снижение Cl оксалиплатина с (17,55±2,18) л/ч до (9,95±1,91) л/ч. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины еще не изучено.

Фармакодинамика

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие. Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Показания

Диссеминированный колоректальный рак в качестве монотерапии или комбинированной терапии в сочетании с фторпиримидинами.

Рак яичников в качестве 2-й линии терапии.

Адъювантная терапия колоректального рака III стадии (C по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли, в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к оксалиплатину, миелосупрессия (число нейтрофилов <2·10⁹/л и/или тромбоцитов <100·10⁹/л), периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения, выраженное нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), беременность, период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

В/в капельно в виде 2–6-часовых инфузий (оксалиплатин применяется только у взрослых). Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется.

Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака: по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в течение 12 циклов (6 мес).

Лечение диссеминированного колоректального рака: по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.

Лечение рака яичников: по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации c другими химиотерапевтическими препаратами.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >50000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении III–IV степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м² при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.

Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина при развитии нейротоксичности:

- при симптомах нейротоксичности, вызывающих боль, продолжительностью более 7 дней, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников, и до 75 мг/м² при адъювантной терапии колоректального рака;

- при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников, и до 75 мг/м² при адъювантной терапии колоректального рака;

- при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен;

- при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов II (и более) степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до I степени.

Больные с почечной недостаточностью. Данных по применению препарата у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Больные с недостаточностью функции печени. Изменение дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пожилые пациенты. Профиль безопасности оксалиплатина как средства монотерапии или при комбинации с 5-фторурацилом у больных старше 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет.

Инструкция по приготовлению раствора препарата

При приготовлении и при введении Элоксатина^® нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Не растворять и не разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды!

Для растворения лиофилизированного порошка следует использовать воду для инъекций или 5% раствор декстрозы. При этом во флакон с 50 мг Элоксатина^® добавляют 10 мл растворителя, а во флакон со 100 мг — 20 мл для получения раствора в концентрации 5 мг/мл.

Непосредственно после растворения лиофилизированного порошка следует приступить к приготовлению раствора для инфузий.

Для приготовления инфузионного раствора растворенный Элоксатин^® разбавляют в 250–500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Инфузионный раствор остается стабильным в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами, в особенности с 5-фторурацилом и кальция фолинатом. Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Передозировка

Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов. Следует установить тщательный контроль за пациентом, в частности гематологический контроль. В случае необходимости назначается симптоматическая терапия.

Побочные действия

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10); иногда (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто — фебрильная нейтропения (включая 3–4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко — гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области желудка, запор, потеря аппетита; часто — диспепсия, гастро-эзофагальный рефлюкс, икота; иногда — кишечная непроходимость; редко — колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто — головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; иногда — повышенная нервозность; редко — дизартрия.

Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2,3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%).

На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1–2%) — острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто  — боли в спине; часто — артралгия, боли в костях.

Со строны органов дыхания: очень часто — кашель, одышка; часто — ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редко — фиброз легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия, дизурия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция, кожные высыпания; часто — шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто — конъюнктивит, нарушения зрения; редко — транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Аллергические реакции: редко (при применении монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом с или без кальция фолината) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок.

Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Местные реакции: при экстравазации препарата — боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — повышение уровня ЩФ, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, лактатдегидрогеназы, гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто — повышение уровня креатинина.

Прочие: очень часто — повышение температуры тела, повышенная усталость, увеличение массы тела, нарушения вкуса.