Эксанта ск

Описание

Раствор: прозрачный, бесцветный.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении препарата Эксанта и препаратов, влияющих на гемостаз или коагуляцию, существенно увеличивается риск развития кровотечения (см. «Особые указания»).

Нельзя назначать совместно с препаратом Эксанта следующие препараты: ВКА, нефракционированный гепарин и его производные, НМГ, фондапаринукс, дезирудин, тромболитики, антагонисты рецептора GPIIb/IIIa, клопидогрель, тиклопидин, аспирин (в дозе более 500 мг/сут), дипиридамол, сульфинпиразон.

Аспирин (в качестве антиагрегантного средства в дозе менее 500 мг/сут), НПВС и декстран следует принимать с осторожностью по причине потенциального увеличения риска развития кровотечения при одновременном применении с препаратом Эксанта.

В случае необходимости совместного применения этих препаратов, их прием должен проходить под тщательным наблюдением (см. «Особые указания»).

Исследования по взаимодействию in vitro не выявили ингибирование основных изоферментов цитохрома Р450, отвечающих за метаболизм многих ЛС (см. «Фармакокинетика»). Эти результаты получили подтверждение в исследованиях in vivo, проведенных на здоровых добровольцах, и показали отсутствие взаимодействия между ксимелагатраном и следующими препаратами: нифедипин (CYP3A4), диазепам (CYP2C19 и CYP3A4), диклофенак (CYP2C9).

При одновременном приеме перорального ксимелагатрана и эритромицина возможно увеличение риска геморрагических осложнений. Механизм такого взаимодействия может включать в себя ингибирование транспортных белков, возможно Р-гликопротеина (P-gp).

Поэтому существует вероятность фармакокинетических взаимодействий:

- с ингибиторами P-gp (например эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин), которые возможно приведут к увеличению экспозиции мелагатрана;

- с индукторами P-gp (например рифампицин), которые возможно приведут к уменьшению экспозиции мелагатрана.

При совместном применении этих препаратов с ксимелагатраном рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии.

Не изучалось совместное применение препарата Эксанта СК с ВАК, нефракционированными гепаринами и НМГ.

Несовместимость

Препарат Эксанта СК нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами, поскольку исследования по совместимости не проводились.

Состав и форма выпуска

Раствор для подкожного введения	0,3 мл
активное вещество:
мелагатран	3 мг
(в виде моногидрата)
вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная 96% (для доведения рН до 5); натрия хлорид — 2,5 мг; натрия гидроксид (для доведения рН до 5); вода для инъекций

Фармакокинетика

Абсорбция

После п/к инъекции мелагатран быстро и полностью абсорбируется. T_max мелагатрана в плазме крови — 30 мин после введения. T_1/2 составляет 2–3 ч.

Распределение

V_d небольшой (около 20 л). Связывание мелагатрана с белками плазмы низкое (<15%), поэтому взаимодействие с другими ЛС путем вытеснения из связи с белками маловероятно.

Метаболизм и выведение

Мелагатран не биотрансформируется и в основном выделяется в неизмененном виде с мочой со скоростью, пропорциональной клубочковой фильтрации.

Выведение мелагатрана коррелирует с функцией почек.

Исследования in vitro показали отсутствие ингибирования CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4. Вероятность взаимодействия с CYP2B6 и CYP2C8 не изучалась.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Биодоступность мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана пациентами с почечной недостаточностью выше (21,5%), чем у пациентов без нарушения функции почек (15,8%).

Существует прямая взаимосвязь между функцией почек и клиренсом мелагатрана.

У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) экспозиция (AUC) мелагатрана при п/к инъекции увеличивается в 4 раза (при пероральном применении ксимелагатрана почти в 6 раз), а T_1/2 препарата увеличивается в 3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста. Исследования фармакокинетики у пожилых пациентов (24 пациента в возрасте от 56 до 71 года) показали увеличение значений AUC на 50–60% и увеличение C_max мелагатрана более чем на 20% после приема одной дозы мелагатрана или ксимелагатрана по сравнению с молодыми добровольцами.

Кинетика мелагатрана после нескольких приемов препарата оценивалась в ходе популяционных исследований у пожилых пациентов (до 90 лет) с Cl креатинина более 30 мл/мин. Уменьшение клиренса мелагатрана коррелировало с уменьшением клиренса креатинина.

Нарушение функции печени. Выявлены незначительные изменения экспозиции мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана 12 пациентами с умеренным нарушением функции печени по сравнению с 12 пациентами контрольной группы после коррекции по клиренсу креатинина.

Пациенты с избыточным весом. Не отмечены значимые отличия фармакокинетики мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана у пациентов с избыточным весом (индекс массы тела от 32 до 39) по сравнению с пациентами с нормальной массой тела, за исключением уменьшения AUC, связанного с увеличением клиренса креатинина.

Пол. После коррекции по весу не наблюдалась зависимость фармакокинетики мелагатрана от пола.

Этническая принадлежность. Не наблюдалась зависимость фармакокинетики мелагатрана от этнической принадлежности.

Фармакодинамика

Мелагатран — мощный, конкурентный и обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина с небольшим размером молекулы. Альфа-тромбин — это сериновая протеаза, которая конвертирует превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Таким образом ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба.

Мелагатран ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбининдуцированную агрегацию тромбоцитов.

Ксимелагатран является предшественником мелагатрана, после приема внутрь подвергается биотрансформации с образованием активного мелагатрана.

При применении рекомендуемой профилактической дозы препарата стандартные тесты коагуляции, такие как ПВ и АЧТВ, обладают относительно низкой чувствительностью для оценки активности мелагатрана, поэтому они не подходят для оценки статуса коагуляции.

В экспериментах была установлена прямая взаимосвязь между концентрацией мелагатрана в плазме и временем свертывания с экарином, но при этом концентрация в плазме не позволяла достоверно предсказывать индивидуальный риск развития кровотечения.

Эффективность и безопасность мелагатрана/ксимелагатрана изучалась в сравнении с эноксапарином для профилактики случаев тромбоэмболии (исследование METHRO III), а именно проксимального и дистального тромбозов глубоких вен, а также легочной эмболии после больших плановых ортопедических операций (эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов). В исследовании участвовало 2874 пациента старше 18 лет (1439 в группе мелагатран/ксимелагатран; 1435 в группе эноксапарина).

Введение мелагатрана в дозе 3 мг/0,3 мл в виде п/к инъекций начинали не ранее чем через 4 ч после окончания операции и продолжали в течение 1–2 дней два раза в сутки; затем переводили на ксимелагатран (24 мг два раза в сутки) с того момента, как только пациент был в состоянии принимать препарат перорально. Эноксапарин применяли по 40 мг один раз в сутки в виде п/к инъекции, первая доза вводилась за день до предстоящей операции.

Лечение обоими препаратами продолжалось в течение 8–10 дней без коррекции дозы в зависимости от данных мониторинга коагуляции.

При введении первой дозы мелагатрана не ранее чем через 4 ч после окончания операции (медиана времени введения первой дозы от окончания операции 8 ч) риск проксимальной тромбоэмболии в случае применения мелагатрана/ксимелагатрана составил 5,7% (95% ДИ 4,3–7,1%) против 6,2% у эноксапарина (95% ДИ 4,3–7,7%).

Тем самым доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

Общий риск тромбоэмболий в группе мелагатрана/ксимелагатрана составил 31% (95% ДИ 28,3–33,7%) против 27,3% в группе эноксапарина (95% ДИ 24,6–29,9%), различие статистически недостоверно (р=0,052).

Частота случаев симптоматической тромбоэмболии в течение всего исследования была схожей в двух группах (1,8 и 2,2% соответственно).

Более высокая частота дистальных тромбозов глубоких вен (4,1%; 95% ДИ 0,8–7,5%) наблюдалась при применении мелагатрана/ксимелагатрана в сравнении с эноксапарином, однако клиническое значение этого наблюдения не известно.

Частота тяжелых кровотечений при применении мелагатрана/ксимелагатрана была 1,4% (95% ДИ 0,88–2,2%), против 1,7% при применении эноксапарина (95% ДИ 1,05–2,47%).

Процент гетеро-трансфузий был достоверно ниже (р=0,001) в группе мелагатран/ксимелагатран (33,3%; 95% ДИ 30,8–35,8% ), чем в группе эноксапарина (39,3%; 95% ДИ 36,7–41,9%).

При введении первой дозы мелагатрана в интервале от 4 до 8 ч после завершения операции риск развития проксимального тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии составил 5,6% (611 пациентов, 95% ДИ 3,88–7,69%), общий риск возникновения тромбоэмболий составил 27,2% (613 пациентов, 95% ДИ 23,8–31%). Тем самым доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

У пациентов, получавших первую дозу мелагатрана в интервале от 4 до 8 ч после завершения операции, частота сильных кровотечений была больше (1,6%; 95% ДИ 0,83–2,78%) по сравнению с пациентами, которым вводили первую дозу мелагатрана позднее 8 ч после окончания операции (1,23%; 95% ДИ 0,53–2,41%). Это незначительное увеличение частоты сильных кровотечений не вызывало увеличение потребности в проведении гетерологических трансфузий, количество которых было меньше при введении первой дозы через 4–8 ч после завершения операции (31,8%; 95% ДИ 28,5–35,2%), чем при введении первой дозы позднее 8 ч после операции (35%; 95% ДИ 31,4–38,8%). Независимо от времени введения первой дозы мелагатран/ксимелагатран вызывал сравнимое с эноксапарином число сильных кровотечений, при этом требовалось достоверно меньше гетерологических трансфузий, чем в группе эноксапарина.

Показания

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Противопоказания

гиперчувствительность к мелагатрану, ксимелагатрану или любому другому компоненту препарата;

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин);

клинически значимое кровотечение;

кровотечение или склонность к кровотечениям в связи с врожденными или приобретенными нарушениями коагуляции;

органические заболевания с высоким риском развития кровотечения;

печеночная недостаточность, а также превышение ВГН АЛТ более чем в 2 раза (АЛТ необходимо определять до операции);

детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по клиническому применению).

Клинических данных по безопасности применения ксимелагатрана у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери. Потенциальный риск воздействия на людей не известен. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество применения препарата оправдывает возможный риск для плода.

Мелагатран, активная форма ксимелагатрана, выделяется с молоком в незначительном количестве. При применении препарата рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

.

П/к.

Лечение следует начинать только после завершения операции. Сначала вводят раствор для иньекций — Эксанта СК в дозе  3 мг/0,3 мл (мелагатран), затем назначают препарат Эксанта в таблетках по 24 мг (ксимелагатран).

Раствор для п/к инъекций

Первая инъекция препарата Эксанта СК в дозе 3 мг/0,3 мл должна быть введена п/к не ранее 4 ч и не позднее 8 ч от момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Следует строго соблюдать указанное время введения первой дозы. Дозу следует вводить два раза в день в течение 1–2 дней, пока пациент не сможет принимать таблетки перорально.

Таблетки

Прием препарата Эксанта в дозе 24 мг по одной таблетке два раза в сутки может заменить инъекции мелагатрана уже на следующий день после операции. Таблетки можно принимать вместе с пищей и натощак.

Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 8–11 дней.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения препаратом Эксанта СК с последующим приемом таблеток Эксанта не должна превышать 11 дней.

В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием препаратов, для которых существует опыт длительной профилактики (см. Рекомендации по переходу между препаратом Эксанта и другими антикоагулянтами и «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Эксанта противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) (см. «Противопоказания»).

В настоящее время существует ограниченный клинический опыт применения препарата Эксанта в рекомендуемых дозах у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина больше 30, но меньше 50 мл/мин). Следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста

В настоящее время опыт применения препарата Эксанта в рекомендуемой дозе у пациентов старше 75 лет ограничен. Согласно имеющимся данным (см. «Фармакокинетика»), данной группе пациентов следует принимать препарат Эксанта с осторожностью и под наблюдением специалистов (см. «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени и с повышенным уровнем печеночных трансаминаз

Препарат противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью и/или пациентам, у которых до начала лечения уровень АЛТ превышал ВГН более чем в 2 раза. АЛТ необходимо определять до начала операции (см. «Противопоказания»).

Масса тела

Опыт применения препарата пациентами с массой тела менее 50 кг в настоящий момент ограничен (см. «Особые указания»).

Имеющиеся клинические данные по применению препарата Эксанта у пациентов с индексом массы тела более 35 ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения (см. «Фармакокинетика»).

Дети и подростки

Эффективность и безопасность препарата у пациентов младше 18 лет не были изучены, в связи с этим препарат не рекомендуется принимать детям и подросткам.

Рекомендации по переходу между препаратом Эксанта и другими антикоагулянтами

Гепарин/низкомолекулярный гепарин (НМГ)

Пациенты, получающие гепарин/НМГ перед назначением мелагатрана/ксимелагатрана:

- лечение препаратом Эксанта СК в виде подкожных инъекций и последующий прием таблеток Эксанта можно начинать через 12 ч после введения последней дозы гепарина/НМГ.

Перевод пациента на гепарин/НМГ после приема мелагатрана/ксимелагатрана:

- при необходимости продолжения профилактического лечения и перехода на гепарин/НМГ, первая инъекция гепарина или НМГ должна быть сделана через 12 ч после приема последней дозы препарата Эксанта.

Антагонисты витамина К (ВКА)

Пациенты, имеющие показания к длительному приему антагонистов витамина К до назначения мелагатрана/ксимелагатрана:

- учитывая вероятный риск развития кровотечения и отсутствие клинического опыта, пациенты должны переводиться на другие антагонисты, если важно обеспечить непрерывность терапии антикоагулянтами, до операции.

Перевод пациента на антагонисты витамина К после курса мелагатрана/ксимелагатрана:

 - ввиду отсутствия данных о совместном применении антагонистов витамина К, после использования препарата Эксанта СК пациентов следует сначала перевести на гепарин/НМГ до начала терапии антагонистами витамина К и продолжать совместное введение гепарина/НМГ и антагонистов витамина К, пока не будет достигнуто стабильное поддержание MHO в соответствующем диапазоне с помощью антагонистов витамина К.

Метод введения препарата Эксанта СК

Однодозовый предварительно заполненный шприц готов к применению и должен использоваться для подкожной инъекции.

Препарат Эксанта СК нельзя вводить в/м.

При использовании предварительно заполненных шприцев во избежание потерь препарата не следует удалять пузырьки воздуха из шприца перед инъекцией.

Шприцы с системой безопасного введения предотвращают возможность травмирования иглой пациента и медперсонала. Система безопасного введения не влияет на нормальное функционирование шприца: в этом устройстве шприц может вращаться.

Необходимо ввести п/к всю дозу препарата, используя стандартный метод введения, и извлечь иглу. Защитное устройство прикроет иглу при отпускании поршня. Позволить шприцу двигаться до тех пор, пока вся игла не закроется защитным устройством.

Инъекцию проводят в подкожную жировую клетчатку живота. Иглу вводят на всю длину, в кожную складку, сформированную между большим и указательным пальцами, перпендикулярно ей. Складку следует удерживать в течение всего времени введения.

Побочные действия

Неблагоприятные явления, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение мелагатран/ксимелагатран в исследовании METHRO III (1406 участников), с частотой более 2% для случаев, не связанных с кровотечением, и независимо от наличия причинной связи с приемом препарата, представлены в таблице.

Большинство наблюдавшихся неблагоприятных явлений можно отнести на счет хирургического вмешательства и механизма действия препарата.

Список органов	Очень часто (≥1/10)	Часто (≥1/100, <1/10)	Редко (≥1/1000, <1/100)
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы	послеоперационная анемия	кровотечение или гематома в месте хирургического вмешательства, желудочно-кишечное кровотечение, урологическое кровотечение	респираторное кровотечение, носовое кровотечение, вагинальное кровотечение
Травмы, отравление и осложнения после медицинских вмешательств	послеоперационная серома	—	—
Со стороны нервной системы	—	головокружение, головная боль	—
Со стороны ЖКТ	тошнота, рвота	диарея, запор, диспепсия, боли в области живота	—
Со стороны мочеполовой системы	—	инфекция мочевыводящих путей	—
Со стороны печени и желчевыводящих путей	—	отклонения показателей печеночных тестов от нормы	—
Со стороны ССС	—	гипотония, артериальная гипертензия, тахикардия, брадикардия	—
Со стороны кожных покровов	—	сыпь, эритематозная сыпь, буллезная сыпь, зуд	—
Общие нарушения	—	повышение температуры, периферические отеки, задержка мочи, боль, боль в спине	—

Безопасность мелагатрана с последующим приемом ксимелагатрана, при дозировке, эквивалентной рекомендуемой, изучалась у 4208 пациентов после проведения больших плановых ортопедических операций на нижних конечностях при длительности лечения до 11 дней. При этом в случае начала применения препарата до операции частота кровотечений была выше, чем при начале лечения после операции. Частота других неблагоприятных явлений, не связанных с кровотечением, была сопоставимой.

При длительном приеме ксимелагатрана (более 2 мес) чаще наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (преимущественно трансаминаз), у большинства пациентов повышение было обратимым в течение приблизительно 2 мес после окончания приема препарата.

Передозировка

Симптомы: предполагается, что применение доз препарата выше рекомендуемых может привести к увеличению риска развития кровотечения.

В случае передозировки и связанных с ней геморрагических осложнений необходимо немедленно прекратить лечение и выяснить причины развития кровотечения.

Лечение: поскольку мелагатран выводится почками (см. «Фармакокинетика»), необходимо поддерживать адекватный диурез. T_1/2 мелагатрана после подкожного введения короткий (2–3 ч). На остаточное антикоагулянтное действие указывает увеличение АЧТВ.

Антидот препарата неизвестен.

Эффективен диализ.

При высоком риске развития угрожающих жизни кровотечений может потребоваться оперативный гемостаз или переливание крови и/или ее компонентов.