Доксорубицин-лэнс

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 25.05.2000, пр. №7.

Состав. Доксорубицин ЛЭНС 10 мг, 50 мг, порошок (лиофилизированный) для приготовления инъекционного раствора.

1 флаконе содержит:

активное вещество: доксорубицина гидрохлорид — 10 мг, 50 мг.

вспомогательное вещество: маннит.

Описание. Пористая масса красного цвета.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Фармакологическое действие доксорубицина схоже с таковым соединений группы антрациклиновых и антрацендионовых антибиотиков. Точный механизм противоопухолевого действия доксорубицина остается неясным. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что доксорубицин образует комплекс с ДНК посредством интеркаляции между парами азотистых оснований, что ведет к подавлению синтеза ДНК и РНК. Доксорубицин подвергается ферментативному преобразованию, в результате чего в клетке высвобождаются свободные радикалы; это может вызывать разрывы в цепи ДНК, препятствуя таким образом митозу. Антрациклины также обладают способностью хелатообразования с различными металлами, такими как медь, цинк и железо. Некоторые из таких хелатных соединений считаются цитотоксическими. Доксорубицин также подавляет синтез белков. Он активен в период клеточного цикла, включая интерфазу.

Фармакокинетика. После в/в введения Доксорубицин-ЛЭНС быстро распределяется в плазме и в тканях. Уже через 30 с препарат обнаруживается в печени, легких, сердце и почках. Он не проникает через ГЭБ и не достигает измеряемых концентраций в ЦНС.

Концентрации Доксорубицина-ЛЭНС и его метаболитов в плазме снижаются трехфазным способом. В первую фазу он быстро метаболизируется, вероятно, посредством эффекта первого пассажа в печени. Начальный T_1/2 доксорубицина составляет 10 мин, за этим следует второй T_1/2, составляющий 1–3 ч. Окончательный T_1/2 составляет 30–40 ч и охватывает более 70% площади под кривой (AUC) препарата. Примерно 40–50% Доксорубицина-ЛЭНС и его активных метаболитов экскретируется с желчью, и 5–10% — с мочой. Большая часть препарата, экскретируемого в течение первых 24–48 ч после введения, обнаруживается в форме доксорубицина или доксорубицинола, в то время как через 48 ч в моче обнаруживаются главным образом сульфаты и глюкурониды.

Показания к применению. Острый лимфобластный и миелобластный лейкозы. Злокачественные лимфомы. Рак молочной железы, легкого (особенно мелкоклеточный рак), мочевого пузыря, щитовидной железы, яичников. Остеогенные саркомы и саркомы мягких тканей. Саркома Юинга. Нейробластома. Опухоль Вильмса.

Также обнаружена активность препарата при других солидных опухолях, таких как рак эндометрия, шейки матки, злокачественные опухоли яичка, рак предстательной железы, рак желудка, рак печени и рак поджелудочной железы.

Способ применения и дозы. Доксорубицин-ЛЭНС вводится строго в/в. Для этого растворяют содержимое флакона с Доксорубицином-ЛЭНС 10 мг в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида, 50 мг в 25 мл изотонического раствора натрия хлорида. Инъекция должна длиться не менее 2–3 мин. При малейших признаках попадания препарата под кожу вливание следует немедленно прекратить и выбрать для инъекции другую вену. Для уменьшения риска экстравазации и возможности промывания вены после инъекции Доксорубицин-ЛЭНС рекомендуется вводить через канюлю в капельнице свободно поступающий физиологический раствор.

При лечении рака мочевого пузыря Доксорубицин-ЛЭНС вводится внутрипузырно.

Наиболее часто употребляемая схема применения препарата — 60–75 мг/м² однократно в/в 1 раз в 2 нед. Альтернативная схема применения, которая, согласно имеющимся данным, приводит к меньшей частоте возникновения застойной сердечной недостаточности, — это доза 20 мг/м² еженедельно. Также применялась доза 20–30 мг/м² ежедневно в течение 3 дней с повторением курса каждые 3–4 нед. В составе комбинированной терапии Доксорубицин-ЛЭНС вводят в дозе 25–50 мг/м² каждые 3–4 нед.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения — 30–50 мг на инстилляцию с интервалами между введениями от 1 нед до 1 мес.

Рекомендуемая концентрация раствора — 1 мг/мл воды для инъекций.

Дозу следует уменьшить у больных с пониженной функцией костного мозга, обусловленной возрастным фактором, предшествующей терапией или инфильтрацией опухоли в костный мозг.

Дозу следует уменьшить при повышенном уровне билирубина в соответствии со следующими рекомендациями:

— на 50% при уровне билирубина в сыворотке 12–30 мг/л;

— на 75% при концентрации билирубина в сыворотке выше 30 мг/л.

Суммарная доза Доксорубицина-ЛЭНС, вводимого в/в, не должна превышать 550 мг/м². У больных, подвергавшихся лучевой терапии в области грудной клетки или лечившихся другими кардиотоксическими препаратами, общая доза должна быть не выше 400 мг/м².

Побочное действие. Подавление костномозгового кроветворения: подавление препаратом кроветворной функции костного мозга выражается в снижении числа тромбоцитов и лейкоцитов. Пик лейкопении достигается через 10–15 дней после введения препарата, картина крови восстанавливается на 21 день после введения дозы.

Кардиотоксичность: Кардиотоксичность Доксорубицина-ЛЭНС может проявляться в виде:

Острых эффектов: Доксорубицин-ЛЭНС может вызывать острые предсердные и желудочковые аритмии. Аритмия наблюдается главным образом при введении препарата и в течение первых часов после введения.

Подострых эффектов: наблюдаются в течение нескольких дней или недель после введения и являются редкими. Выражаются в форме токсического миокардита или синдрома перикардита-миокардита (тахикардия, сердечная недостаточность и перикардит).

Хронических эффектов: наблюдаются в течение недель или месяцев после введения и состоят из кумулятивного, зависимого от дозы повреждения клеток миокарда, кульминацией которого может стать застойная сердечная недостаточность. Хроническая токсичность выражается в форме кардиомиопатии, которая может привести к необратимой и в конечном счете летальной сердечной недостаточности. Развитие кардиомиопатии связано с кумулятивной дозой Доксорубицина-ЛЭНС и с его общей дозой, превышающей 550 мг/м²; частота возникновения явной сердечной недостаточности достигает 10%.

Считается, что дети обладают большей чувствительностью к кардиотоксическому действию препарата.

Кожные явления: в большинстве случаев развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2–3 мес после прекращения введения препарата. Есть сведения об усиленной пигментации основания ногтей и кожных складок (главным образом у детей).

У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия, после введения Доксорубицина-ЛЭНС (обычно через 4–7 дней) отмечался отек, сильная боль, влажный эпидермит, появление эритемы с образованием пузырьков в местах, соответствующих полям облучения. При этом эффективна местная терапия кортикостероидами.

Явления со стороны ЖКТ: часто наблюдается острая тошнота и рвота, которые могут быть тяжелыми. Их контролируют с помощью противорвотной терапии.

Воспаление слизистых оболочек (стоматит и эзофагит) могут развиваться через 5–10 дней после введения препарата. Стоматит может прогрессировать с образованием язв в полости рта, что может привести к возникновению тяжелых инфекций. Введение Доксорубицина-ЛЭНС в течение 3 последовательных дней повышает частоту и тяжесть мукозитов.

Изредка встречаются сообщения о возникновении анорексии и диареи.

Явления со стороны сосудистой системы: описаны случаи возникновения флебосклероза, в частности при введении препарата в малые вены или при использовании одной и той же вены для повторного введения. При слишком быстром введении инъекции может наблюдаться прилив крови к лицу и полоски гиперемии по ходу вены.

Местные реакции: при попадании Доксорубицина-ЛЭНС в окружающие ткани во время инфузии могут развиться тяжелый целлюлит, волдыри и некроз тканей.

Реакции повышенной чувствительности: встречаются редкие сообщения о лихорадке, ознобе, крапивнице. Может также развиться анафилактический шок.

Прочие: в редких случаях наблюдаются конъюнктивит и слезотечение.

Противопоказания. Выраженное угнетение функций костного мозга, вызванное приемом других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапией. Предшествующее лечение антрациклинами в предельных суммарных дозах. Повышенная чувствительность к гидроксибензоатам. Согласно опубликованным данным у больных с органическими поражениями сердца кардиотоксичность может развиваться при более низких дозах, чем предельная суммарная доза, поэтому проведение терапии Доксорубицином-ЛЭНС у таких больных не рекомендуется. Беременность и грудное вскармливание. Лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Острая фаза инфаркта миокарда. Острый гепатит, билирубинемия. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Кровотечения, туберкулез.

Взаимодействие с другими ЛС. Доксорубицин-ЛЭНС может усиливать токсичность других противоопухолевых средств. Было описано обострение вызванного циклофосфамидом геморрагического цистита и усиление гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. Доксорубицин-ЛЭНС усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень. Препарат не следует смешивать с гепарином.

Передозировка. Острая передозировка Доксорубицином-ЛЭНС выражается в усилении токсических эффектов, таких как воспаление слизистых оболочек, лейкопения и тромбоцитопения. Больных с выраженным угнетением функции костного мозга госпитализируют, проводят терапию антибиотиками и переливание гранулоцитарной массы, а также симптоматическое лечение воспаления слизистых оболочек.

Особые указания. 1. Доксорубицин-ЛЭНС является цитостатическим препаратом, поэтому при обращении с ним необходимо соблюдать правила, установленные для препаратов этого типа. Доксорубицин-ЛЭНС должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами.

2. Необходимо соблюдать особую осторожность для предупреждения свойственного препарату кардиотоксического действия. Общая суммарная доза Доксорубицина-ЛЭНС, вводимого в прерывистом режиме, не должна превышать 550 мг/м². Гипертензия и другие тяжелые органические поражения сердца повышают риск развития у больного клинически явной сердечной недостаточности при пониженных кумулятивных дозах. Воздействие лучевой терапии в медиастинальной области повышает чувствительность сердца к антрациклинам. Так как риск развития кардиотоксичности вследствие введения Доксорубицина-ЛЭНС находится в зависимости от его максимальной концентрации, переход от однократной дозы к еженедельным дозам или к продолжительному вливанию приводит к значительному снижению частоты кардиотоксичности.

При индивидуальном подборе общей дозы Доксорубицина-ЛЭНС следует принять во внимание предшествующую или сопутствующую терапию родственными соединениями. Застойная сердечная недостаточность (кардиомиопатия) может развиться через несколько недель после прекращения терапии Доксорубицина-ЛЭНС. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения (назначают препараты наперстянки, мочегонные средства, бессолевую диету и постельный режим).

3. Из-за высокой частоты угнетения функции костного мозга требуется непрерывное наблюдение за гематологическими показателями. При применении рекомендуемой схемы введения лейкопения обычно является преходящей и количество лейкоцитов возвращается к норме на 21 день. При рекомендуемых дозах Доксорубицина-ЛЭНС количество лейкоцитов может снижаться до 1000/мм³. Следует также контролировать количество эритроцитов и тромбоцитов. В зависимости от степени угнетения функции костного мозга решается вопрос либо о снижении дозы, либо о приостановке или временной отмене терапии.

4. Токсичность Доксорубицина-ЛЭНС усиливается при печеночной недостаточности, поэтому перед его назначением больным рекомендуется провести исследование функции печени.

5. При в/в введении Доксорубицина-ЛЭНС при возникновении любых подозрений на экстравазацию (сопровождающихся чувством жжения или без него) следует немедленно прекратить инъекцию и выбрать для инъекции другую вену.

При попадании препарата в окружающие ткани следует попытаться аспирировать инфильтрат. Зону повреждения следует обколоть кортикостероидными препаратами, прикладывая к ней периодически лед в течение 2–3 дней. При появлении признаков изъязвления рекомендуется выполнить иссечение пораженных участков.

6. Доксорубицин-ЛЭНС вызывает окраску мочи в красный цвет в течение 1–2 дней после введения; больных следует предупредить об этом явлении в период активной терапии.

Форма выпуска. Доксорубицин-ЛЭНС, 10 мг и 50 мг, порошок (лиофилизированный) для приготовления раствора для инъекций в стеклянных флаконах, в коробке 1 флакон.

Срок годности. 2 года. По истечении срока годности препарат не должен применяться.

Условия хранения. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 5 °C. Хранить в месте, недоступном для детей.

Условия отпуска. По рецепту врача.

Производитель. ООО «ЛЭНС-Фарм».

Состав и форма выпуска

1 флакон с лиофилизированным порошком для приготовления инъекционного раствора содержит доксорубицина 10 или 50 мг; в коробке 1 флакон.

Способ применения и дозы

В/в, в течение 2–3 мин (предварительно растворяют содержимое флакона с 10 мг препарата в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида, 50 мг — в 25 мл). Наиболее часто — 60–75 мг/м² 1 раз в 3 нед или 20 мг/м² еженедельно или 20–30 мг/м² ежедневно (3 дня), с повторением курса каждые 3–4 нед. При уровне билирубина 12–30 мг/л дозу следует уменьшить на 50%, при уровне более 30 мг/л — на 75%. Суммарная доза — не более 550 мг/м²; у больных, подвергавшихся лучевой терапии на область груди или лечившихся кардиотоксическими препаратами — не более 400 мг/м².

Внутрипузырно — 30–50 мг на инстилляцию интервалом от 1 нед до 1 мес (рекомендуемая концентрация раствора — 1 мг/мл воды для инъекций).