Описание лекарственной формы

Депакин^®, сироп: прозрачная, светло-желтая сиропообразная жидкость, с запахом вишни.

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению (информация для специалиста) ДЕПАКИН (DEPAKINE) сироп

Одобрено Фармакологическим Государственным комитетом МЗ 24 февраля 2000 г. пр. №3

Описание

Качественный и количественный состав: в 100 мл содержится вальпроата натрия 5,764 г, вспомогательные вещества (сахароза, сорбит, до 100,00 мл, глицерин, вкусовая добавка, консерванты).

Внешний вид

Прозрачная сиропообразная жидкость бледно-желтого цвета с вишневым запахом.

Лекарственная форма

Сироп.

Фармакотерапевтическая группа

Противосудорожное средство.

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Противоэпилептический препарат широкого спектра действия. Основной механизм его действия, по-видимому, связан с усилением ГАМКергических метаболических путей.

Фармакокинетические свойства

— Биодоступность вальпроата натрия после перорального применения близка к 100%.

— Концентрация вальпроата в цереброспинальной жидкости близка к свободной концентрации в плазме. Депакин проникает через плаценту. Депакин, принимаемый кормящими матерями, экскретируется в грудное молоко в очень низких концентрациях (1–10% от общей концентрации в сыворотке).

— Устойчивая концентрация в плазме достигается быстро (3–4 дня) при пероральном применении.

— Связывание вальпроата с белками прочное, дозозависимое и насыщаемое.

— Молекула вальпроата может диализироваться, но выводится только в свободной форме (примерно 10%).

— В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не ускоряет метаболизм, т.к. у него отсутствует индуцирующее действие на ферменты, включая цитохром Р450.

— T_1/2 — примерно 8–20 ч. У детей оно обычно короче.

— Вальпроат натрия преимущественно выводится с мочой после метаболизма глюкуронъюгацией и окислением.

Показания

Генерализованная или фокальная эпилепсия, особенно при следующих типах припадков:

— малые,

— миоклональные,

— тоно-клональные,

— атонические,

— смешанные;

а также при фокальной эпилепсии:

— простые или более сложные припадки,

— вторичные генерализованные припадки,

— специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто).

Способ применения и дозы

Начальная дневная доза обычно составляет 10–15 мг/кг, затем дозы постепенно повышают до оптимальных концентраций.

Обычно оптимальная доза составляет 20–30 мг/кг. Однако, если припадки не прекращаются, дозу можно адекватно увеличить, необходим тщательный

мониторинг пациентов, получающих дозы выше 50 мг/кг .

Для детей обычная доза составляет приблизительно 30 мг/кг/сут.

Для взрослых обычная доза: 20–30 мг/кг/сут.

Депакин сироп может назначаться дважды в сутки.

Побочные действия

— Редкие случаи дисфункции печени.

— Тератогенный риск.

— Неврологические расстройства: спутанность сознания, редко — ступор, летаргия, кома. Такие случаи описаны при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом) или после резкого повышения дозы вальпроата; очень редко — случаи преходящей деменции.

— У некоторых пациентов в начале лечения часто развиваются гастроинтестинальные симптомы (тошнота, боль в желудке), которые обычно самостоятельно проходят без отмены препарата в течение нескольких дней.

— Имеются довольно частые сообщения об обратимых и дозозависимых побочных эффектах: выпадение волос, легкий тремор рук и сонливость.

— Описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена или увеличения времени кровотечения, обычно не проявляющихся на клиническом уровне (при высоких дозах вальпроат натрия обладает подавляющим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов) (см. «Применение при беременности кормлении грудью»).

— Гематологические побочные эффекты: часто — тромбоцитопения, редкие случаи анемии, лейкопении или панцитопении.

— Описаны редкие случаи панкреатита, иногда приводящих к фатальному исходу.

— Описано возникновение васкулитов.

— Может часто встречаться изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений функции печени, не требующая отмены препарата. Описана также гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами.

— Имеются также сообщения об увеличении веса пациентов, аменорее и нарушении регулярности менструального цикла.

— Описаны редкие случаи потери слуха, как обратимой так и необратимой, однако ее причины и зависимость от действия препарата не установлены.

— При применении вальпроата могут наблюдаться кожные реакции, такие как экзантематозная сыпь. В исключительно редких случаях описано возникновение токсического эпидермального некроза, синдрома Стивенс-Джонсона, полиформной эритемы.

— Имеются отдельные сообщения об обратимом синдроме Фанкони, связанном с лечением вальпроатом, но механизм действия пока неизвестен.

Противопоказания

— Острый гепатит.

— Хронический гепатит.

— Повышенная чувствительность к вальпроату натрия.

— Порфирия.

Беременность и лактация

Беременность.

По опыту лечения матерей, страдающих эпилепсией, риск, связанный с применением вальпроата в ходе беременности, может быть описан следующим образом:

— Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами. Было показано, что при использовании любых противоэпилептических препаратов у женщин, больных эпилепсией, общая частота врожденных пороков у детей, рожденных ими, в 2–3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%). Хотя увеличенное число детей с врожденными пороками описано в случае политерапии, до сих пор в возникновении врожденных пороков четко не установлена роль самого заболевания (эпилепсии) или принимаемых матерью препаратов. Наиболее часто встречающиеся пороки развития — незаращение губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы. Внезапное прерывание противоэпилептического лечения может вызвать ухудшение в течении заболевания матери, что пагубно для плода.

— Риск, связанный с вальпроатом натрия. Общий риск возникновения пороков развития при приеме вальпроата в I триместре беременности не выше, чем при приеме других противоэпилептических препаратов. Описаны случаи лицевой дисморфии. Наблюдались редкие случаи множественных дефектов развития, особенно конечностей. Частота подобных эффектов до сих пор точно не установлена. Однако вальпроат натрия преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника. Частота подобных осложнений 1–2%.

В свете этих данных.

— Если женщина планирует беременность, следует еще раз оценить необходимость противоэпилептического лечения; рекомендуется рассмотреть вопрос о дополнительном введении фолиатов.

— В период беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение вальпроатом. В таких случаях рекомендуется монотерапия минимальной эффективной дневной дозой, которую следует разделить на несколько приемов в день. Тем не менее, больную следует направить на специальное антенатальное обследование с целью выявления любых аномалий развития невральной трубки или других дефектов.

— Риск для новорожденного. Описаны исключительно редкие случаи геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых во время беременности принимали вальпроат натрия. Этот геморрагический синдром связан с гипофибринемией; была также описана афибринемия, которая может быть фатальной. Гипофибринемия, возможно, связана с понижением факторов свертываемости крови. Однако этот синдром отличается от уменьшения витамин-К-зависимых факторов, вызванного фенобарбиталом и другими индукторами ферментов. Поэтому у новорожденных должны определяться количество тромбоцитов, уровень фибриногена в сыворотке, свертываемость крови и факторы коагуляции.

Лактация.

Экскреция вальпроата в молоко низкая и составляет от 1 до 10% от уровня в сыворотке крови матери. До настоящего момента под наблюдением находилось несколько десятков детей, находящихся на грудном вскармливании, у которых не развилось каких-либо выраженных клинических неблагоприятных симптомов.

Влияние на способность управлять транспортом и выполнять работы, требующие повышенного внимания. Больного, следует поставить в известность об опасности возникновения сонливости, особенно в случае множественной антиконвульсивной терапии или комбинации с бензодиазепинами.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

— Нейролептики, ингибиторы MAО, антидепрессанты и бензодиазепины. Депакин может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины, поэтому необходимо наблюдение за больными и в случае необходимости — корректировка дозы.

— Фенобарбитал. Депакин увеличивает концентрацию фенобарбитала в плазме (из-за ингибирования метаболизма в печени), что может проявляться признаками угнетения деятельности ЦНС, особенно у детей. Поэтому рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала при появлении признаков угнетения ЦНС с определением уровня фенобарбитала в плазме, в случае необходимости.

— Примидон. Депакин увеличивает концентрацию примидона и может усиливать его побочное действие (например, седативный эффект), которое исчезает при длительном лечении. Рекомендуется клинический мониторинг особенно в начале комбинированного лечения с изменением дозы в случае необходимости.

— Фенитоин. Депакин повышает общую концентрацию фенитоина в плазме. Более того, Депакин увеличивает количество свободной формы фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота замещает фенитоин в его связывании с белками плазмы и уменьшает его метаболизм в печени). Поэтому при такой комбинации рекомендуется наблюдение за больными и определение уровня фенитоина в плазме.

— Карбамазепин. Вальпроат может потенцировать токсическое действие карбамазепина. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, при необходимости — с коррекцией дозы.

— Ламотриджин. Вальпроат может замедлять метаболизм ламотриджина и увеличивать его T_1/2; дозировки следует по возможности корректировать (снижение дозы ламотриджина). Имеются предположения, еще требующие доказательств, что риск появления сыпи может увеличиваться при совместном применении ламотриджина с вальпроевой кислотой.

— Зидовудин. Вальпроат может увеличивать концентрации зидовудина в плазме, что ведет к повышению токсичности последнего.

Противоэпилептические препараты, обладающие фермент-индуцирующим действием (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) уменьшают концентрацию вальпроата в сыворотке. В случае комбинированной терапии дозы следует регулировать в зависимости от уровня препарата в крови. С другой стороны, комбинация фелбамата и вальпроата может увеличивать концентрацию вальпроата в сыворотке. Следует контролировать дозу вальпроата. Мефлохин (противомалярийное средство) усиливает метаболизм вальпроевой кислоты и может вызывать судороги. Поэтому при комбинированной терапии могут иметь место эпилептические припадки.

В случае одновременного использования вальпроата и препаратов, прочно связывающихся с белками (аспирин), концентрация свободного вальпроата в сыворотке может увеличится.

В случае совместного применения с витамин-К-зависимыми антикоагулянтами должен проводиться строгий контроль протромбинового индекса. Уровень вальпроата в сыворотке может увеличиться (как результат уменьшения метаболизма в печени) в случае одновременного использования с циметидином или эритромицином.

Другие взаимодействия. Вальпроат обычно не обладает фермент-индуцирующим действием; как следствие, вальпроат не уменьшает эффективность эстропрогестагенных препаратов для женщин, пользующихся гормональными контрацептивами.

Особые указания

Особые предупреждения.

Дисфункция печени:

— Условия возникновения.

Имеются исключительно редкие сообщения о тяжелых и летальных случаях развития дисфункции печени.

У пациентов, получающих комплексную противосудорожную терапию, группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В подавляющем большинстве случаев выраженные реакции со стороны печени наблюдали в течение первых 6 мес лечения.

— Возможные признаки.

Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании:

— неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся рвотой и болями в животе;

— рецидив эпилептических припадков.

Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребенок, то его семью, что развитие таких клинических симптомов должно явиться причиной немедленной консультации, которая, кроме клинического исследования, должна включать безотлагательное определение функции печени.

В начале и в течение первых 6 мес лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Среди классических тестов наиболее важны анализы, отражающие белковосинтетическую функцию печени и особенно протромбиновый индекс. В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбина, особенно наряду с другими измененными лабораторными данными (значительное понижение уровня фибриногена и фактора свертываемости крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз), лечение Депакином должно быть приостановлено. В качестве меры предосторожности необходимо прервать терапию салицилатами, если они были включены в схему лечения, т.к. они метаболизируются сходным образом.

Меры предосторожности

— Проводить определение функции печени до начала лечения (см. «Противопоказания») и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов группы риска (см. «Предупреждения»). При лечении Депакином, как и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться изолированное и временное повышение уровня энзимов печени, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов.

В этом случае рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы пересмотреть дозировку, если требуется, и повторить анализы в соответствии с изменением дозы.

— Для детей младше 3 лет рекомендуется применение Депакина, как единственного лечебного препарата, но еще до начала лечения преимущества Депакина должны быть оценены в сравнении с возможным риском развития поражения печени еще до начала лечения (см. «Предупреждения»).

— Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).

— У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость уменьшения дозы. Так как контроль концентрации препарата в плазме может привести к ошибочному заключению, дозировку у этой группы больных следует корректировать в соответствии с клиническим эффектом (см. «Фармакокинетика»).

— Хотя в процессе лечения Депакином были отмечены лишь исключительно редкие нарушения функций иммунной системы, следует взвесить возможные преимущества назначения препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой, по сравнению с потенциальном риском.

— При остром болевом абдоминальном синдроме рекомендуется до проведения хирургической операции исследовать уровень сывороточной амилазы, поскольку имеются сообщения о редких случаях панкреатита.

— Если есть подозрение на дефицит энзимов карбамидного цикла, до начала лечения следует провести дополнительные исследования, из-за опасности возникновения гипераммониемии при лечении вальпроатом.

Передозировка

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом и угнетением дыхания. Однако могут быть различные симптомы, и при очень высоких концентрациях препарата в крови описаны судорожные припадки.

Неотложная помощь в стационаре должна включать промывание желудка, которое эффективно в течение 10–12 ч после приема препарата, прием осмотических мочегонных препаратов, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системами. В очень тяжелых случаях могут быть необходимы диализ или переливание крови.

Имеется единственное сообщение об успешном применении налоксона.

В случае очень массивной передозировки может быть летальный исход, однако обычно прогноз передозировки благоприятен.

Форма выпуска

Флакон из темного стекла емкостью 150 мл, снабженный двухсторонней мерной ложкой. Большая дозировочная ложка вмещает 200 мг вальпроата натрия, малая — 100 мг.

Условия хранения

Препарат должен храниться при комнатной температуре, в защищенном от света месте. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.

Препарат не должен применяться по истечении указанного срока годности.

Отпуск из аптек

По рецепту врача.

Производитель

САНОФИ ВИНТРОП

94258 GENTILLY

Франция

Место производства

САНОФИ ВИНТРОП ИНДУСТРИЯ

33440 COLOMIERS

Франция

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата ДЕПАКИН

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенных инъекций во флаконах по 400 мг в комплекте с растворителем (вода для инъекций) фирмы САНОФИ ВИНТРОП ИНДУСТРИЯ, Франция

Одобрено Фармакологическим Государственным комитетом МЗ РФ 31 января 2002 г. пр. №2

Лекарственная форма: лиофилизированный порошок для приготовления инъекций

Состав

Лиофилизированный порошок: на 1 флакон

Вальпроат натрия (DCI) — 400 мг

Растворитель: на 1 ампулу

Вода для инъекций q.s. — 4 мл

Фармакотерапевтическая группа: противосудорожное средство/АТС N03AG01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Противоэпилептический препарат широкого спектра действия, обладает центральным миорелаксирующим и седативными свойствами. Улучшает психическое состояние и настроение больных.

Депакин действует преимущественно на ЦНС, оказывая противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий (генерализованных и фокальных формах).

Основной механизм его действия, по-видимому, связан с повышением содержания ГАМК в ЦНС, в результате чего снижается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга.

Фармакокинетические свойства

— Биодоступность вальпроата близка к 100%.

— Объем распределения преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью.

Концентрация вальпроата в спинномозговой жидкости близка к свободной концентрации в плазме крови. Депакин проникает через плаценту. Депакин, принимаемый кормящими матерями, экскретируется в грудное молоко в очень низких концентрациях (1–10% от общей концентрации в сыворотке).

— Устойчивая концентрация в плазме достигается быстро (3–4 дня) при пероральном применении; при в/в введении равновесная концентрация может быть достигнута в течение нескольких минут, а затем поддерживается в/в инфузией.

— Депакин хорошо связывается с белками плазмы; связывание с белками является дозозависимым и насыщаемым.

— Препарат выводится с помощью диализа, но только в свободной форме примерно (10%).

— В отличие от других противоэпилептических препаратов, депакин не влияет на ферменты, включая цитохром Р450, в связи с чем не изменяет метаболизм других ЛС.

— T_1/2 примерно 8–20 ч. У детей оно обычно короче.

— Депакин преимущественно выводится с мочой, после метаболизма — путем глюкуронирования и бета-окисления.

Показания

ДЕПАКИН для в/в введения показан у пациентов, для которых пероральное применение временно не представляется возможным:

при лечении генерализованной или фокальной эпилепсии, особенно при следующих типах припадков:

— малые,

— миоклонические,

— тонико-клонические,

— атонические;

а также при фокальной эпилепсии:

— простые или сложные припадки,

— вторичные генерализованные припадки.

Специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто).

Препарат можно применять только по указанию лечащего врача.

Способ применения и дозы

Ежедневную дозу следует устанавливать в соответствии с возрастом и массой тела пациента.

В/в струйно 400–800 мг или в/в капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36, 48 ч. При необходимости перехода на в/в введение после приема внутрь первая доза для в/в введения составляет 0,5–1 мг/кг через 4–6 ч после последнего приема внутрь.

Готовить раствор следует непосредственно перед использованием, а инфузионные растворы, содержащие Депакин, должны быть использованы в течение суток. Неиспользованные порции раствора следует уничтожить.

Депакин для в/в введения может вводиться прямой медленной в/в инъекцией или в инфузионном растворе, использующем отдельную систему вливания (если вливаются и другие препараты).

Показана физико-химическая совместимость препарата со следующими

растворами:

— Физиологический раствор соли, 0,9 г на 100 мл

— Глюкоза, 5 г на 100 мл

— Глюкоза, 10 г на 100 мл

— Глюкоза, 20 г на 100 мл

— Глюкоза, 30 г на 100 мл

— Глюкоза-соль, т.е. 2,5 г глюкозы + 0,45 г натрия хлорида на 100 мл

— Натрия бикарбонат, 0,14 г на 100 мл

— Трометамол 3,66 г + 0,172 г натрия хлорида на 100 мл,

в концентрации 400 мг депакина в 500 мл каждого из этих растворов (за исключением трометамола: 250 мл).

Для в/в введения могут быть использованы ПВХ, полиэтиленовые или стеклянные флаконы.

Противопоказания

— Индивидуальная непереносимость вальпроата натрия.

— Острый гепатит.

— Хронический гепатит.

— Случаи тяжелого гепатита у пациента или в его семье, особенно вызванные лекарственными препаратами..

— Нарушения функции поджелудочной железы.

— Тромбоцитопения, геморрагический диатез.

— Порфирия.

— Дети до 3-х лет.

Побочное действие

— Редко: нарушение функции печени (см. «Предупреждения»).

— Тератогенный риск (см. «Беременность»).

— Неврологические расстройства: спутанность сознания, атаксия, тремор, сонливость, летаргия, кома. Наиболее часто такие расстройства описаны при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Описаны очень редкие случаи деменции.

— У некоторых пациентов в начале лечения часто развиваются гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, понос, анорексия, боль в желудке), которые обычно самостоятельно проходят без отмены препарата в течение нескольких дней.

— Имеются довольно частые сообщения о временных и/или зависящих от дозы побочных эффектах: выпадение волос, сонливость.

— Гематологические побочные эффекты: описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена или увеличения времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических симптомов и особенно при высоких дозах (вальпроат натрия обладает подавляющим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов) (см. «Беременность»).

— часто — тромбоцитопения, редко — анемия, лейкоцитопения или панцитопения.

— Описаны редкие случаи панкреатитов, иногда приводящих к летальному исходу.

— Описано возникновение васкулитов.

— Может часто встречаться изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, что не требует отмены препарата.

— Имеются также сообщения об увеличении массы тела пациентов, аменорее и нарушении регулярности менструального цикла.

— Описаны редкие случаи потери слуха, как обратимой, так и необратимой, однако ее причины и зависимость от действия препарата не установлены.

— При применении вальпроата могут наблюдаться кожные аллергические реакции, такие как экзантематозная сыпь, крапивница, ангионевротический отек. В исключительно редких случаях описано возникновение токсического эпидермального некроза, синдрома Стивенс-Джонсона, полиформной эритемы.

Имеются отдельные сообщения об обратимом синдроме Фанкони, связанном с

лечением вальпроатом.

Беременность и лактация

Беременность:

Общий риск возникновения пороков развития у плода при приеме вальпроатов в I триместре беременности не выше, чем при приеме других противоэпилептических препаратов. Описаны случаи лицевой дисморфии. Наблюдались редкие случаи множественных пороков развития, особенно конечностей. Частота подобных эффектов до сих пор точно не установлена. Наряду с этим, вальпроат натрия преимущественно вызывает нарушение развития эмбриональной нервной трубки: миеломенингоцеле, spina bifida. Частота подобных осложнений — 1–2%.

— В связи с этим: препарат не рекомендуется принимать в I триместре беременности.

Если женщина планирует беременность, следует пересмотреть показания к назначению противоэпилептической терапии; рекомендуется рассмотреть вопрос о дополнительном введении препаратов фолиевой кислоты.

Назначение препарата во время беременности возможно в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В период беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение препаратами вальпроевой кислоты, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия.

— Риск для новорожденного

Были описаны отдельные случаи геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали во время беременности вальпроат натрия. Этот геморрагический синдром связан с гипофибриногенемией; также была описана афибриногенемия, которая может приводить к летальному исходу. Гипофибриногенемия в данном случае, возможно, связана со снижением уровня коагуляционных факторов. Однако этот синдром необходимо отличать от снижения уровня витамин-К-зависимых факторов, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов. Поэтому у новорожденных следует исследовать коагулограмму, оценивать количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме, время кровотечения и время свертывания крови.

Лактация

Вальпроаты в незначительном количестве выделяются с грудным молоком, концентрация вальпроевой кислоты в молоке составляет 1 — 10% от ее уровня в сыворотке крови. До настоящего времени у детей (матери которых получали Депакин), получавших материнское молоко, которые находились под наблюдением в неонатальном периоде, не наблюдалось каких-либо выраженных неблагоприятных клинических проявлений. Тем не менее, грудное вскармливание не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Действия вальпроата на другие лекарственные средства

Депакин может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как антипсихотические средства, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины.

— Фенобарбитал

Депакин увеличивает концентрацию фенобарбитала в плазме крови.

— Примидон

Депакин увеличивает концентрацию примидона в плазме крови.

— Фенитоин

Депакин повышает общую концентрацию фенитоина в плазме. Более того, Депакин увеличивает количество свободной формы фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота замещает фенитоин в его связывании с белками плазмы и уменьшает его катаболизм в печени).

— Карбамазепин

Вальпроат может потенцировать токсическое действие карбамазепина.

— Ламотриджин

Вальпроат может замедлять метаболизм ламотриджина и увеличивать его T_1/2.

— Зидовудин

Вальпроат может увеличивать концентрации зидовудина в плазме, что ведет к

повышению токсичности последнего.

Действие других препаратов на эффекты Депакина

Противоэпилептические препараты, обладающие фермент-индуцирующим действием (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) уменьшают концентрацию вальпроата в сыворотке.

С другой стороны, комбинация фелбамата и вальпроата может увеличивать концентрацию вальпроата в сыворотке.

Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты и может вызывать судороги. Поэтому при комбинированной терапии могут иметь место эпилептические припадки.

В случае одновременного использования вальпроата и препаратов, прочно связывающихся с белками крови (ацетилсалициловая кислота), концентрация свободного вальпроата в сыворотке может увеличится.

В случае совместного применения с витамин-К-зависимыми антикоагулянтами должен проводиться строгий контроль протромбинового индекса.

Уровень вальпроата в сыворотке может увеличиться (как результат уменьшения

метаболизма в печени) в случае одновременного использования с циметидином или

эритромицином.

Панипенем/меропенем: снижение уровня вальпроевой кислоты в крови наблюдали при комбинации препарата с антибиотиками панипенемом или меропенемом.

Другие взаимодействия

Вальпроат обычно не обладает фермент-индуцирующим действием; как следствие, вальпроат не уменьшает эффективность эстрогенопрогестагенных препаратов для женщин, пользующихся пероральными гормональными контрацептивами.

Особые указания

При не установленной корреляции между дневной дозой, концентрацией вальпроата в сыворотке и терапевтическим эффектом, оптимальную дозу следует определять в зависимости от клинических результатов. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови можно рассматривать как дополнительный критерий, когда только клинические критерии не позволяют достичь адекватного контроля, или когда проявляются побочные эффекты. Эффективный уровень Депакина по литературным данным, обычно составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

Нарушение функции печени:

— Условия возникновения:

Группу риска составляют пациенты, получающие комплексную противосудорожную терапию, группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с увеличением возраста.

В подавляющем большинстве случаев выраженные реакции со стороны печени наблюдали в течение первых 6 мес лечения.

— Возможные признаки:

Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В особенности должны быть приняты во внимание следующие симптомы, которые могут

предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска (см.

«Условия возникновения»):

— неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе,

— рецидив эпилептических припадков.

Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребенок — то его семью, что развитие таких клинических симптомов должно явиться причиной немедленной консультации, которая, кроме клинического исследования, должна включать безотлагательное исследование функции печени.

— Обнаружение:

В начале и в течение первых 6 мес лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Наиболее важны анализы, отражающие белковосинтетическую функцию печени и особенно протромбиновый индекс. В случае аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося значительным понижением уровня фибриногена и фактора свертываемости крови, повышением уровня билирубина и тран