Дексдор

Описание

Концентрат: прозрачный, бесцветный раствор.

Лекарственное взаимодействие

Исследование лекарственных взаимодействий проводилось только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина со средствами для анестезии, седативными, снотворными средствами и наркотическими анальгетиками скорее всего будет приводить к усилению их эффекта. Данное предположение подтверждено исследованиями с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетические взаимодействия между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлены. Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при их одновременном применении с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых средств для анестезии, седативных, снотворных средств или наркотических анальгетиков.

В исследованиях на микросомах печени человека изучалась способность дексмедетомидина ингибировать цитохром Р450, включая изофермент CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro, существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами (главным образом изофермента CYP2B6) in vivo.

По результатам исследований in vitro, дексмедетомидин способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, такая возможность в исследованиях in vivo не исключается.

У пациентов, принимающих ЛС, вызывающие снижение АД и брадикардию, например β-адреноблокаторов, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительное усиление этих эффектов в исследовании с эсмололом было умеренным).

Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 мл
активное вещество:
дексмедетомидина гидрохлорид	118 мкг
(эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина)
вспомогательные вещества: натрия хлорид — 8,83 мг; вода для инъекций — до 1 мл

Фармакокинетика

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном в/в введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение. Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения. У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения, равным 6 мин.

Среднее значение терминального T_1/2 приблизительно равно 1,9–2,5 ч (минимум — 1,35, максимум — 3,68 ч) и среднее значение V_ss приблизительно равно 1,16–2,15 л/кг (90–151 л). Среднее значение плазменного клиренса — 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных V_ss и клиренса, равнялась 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов отделения интенсивной терапии после введения препарата ≥24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: T_1/2 приблизительно равен 1,5 ч, V_ss — приблизительно 93 л и клиренс — приблизительно 43 л/кг. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулирует при лечении, длящемся на протяжении периода до 14 дней. Связь с белками плазмы дексмедетомидина — 94%. Степень связывания с белками плазмы постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α₁-кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме.

Метаболизм и выведение. Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.

Метаболит H-l (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина, и Н-3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации, образование окисленных метаболитов опосредуется рядом изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После в/в введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% — в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34% введенной дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51% дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11–7,66% дозы. Менее 1% неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28% метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группы пациентов

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.

Печеночная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина, и удлинялся T_1/2 из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59, 51 и 32% от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний T_1/2 у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3,9, 5,4 и 7,4 ч соответственно. Несмотря на то что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью, в зависимости от степени нарушения или клинического ответа, следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

Почечная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Дети. Данные у детей от 2 мес до 17 лет ограничены. T_1/2 дексмедетомидина, вероятно, сравним со взрослыми. В возрастных группах 2–20 мес и 2–6 лет, скорректированный по массе тела плазменный клиренс выше (1,2 и 1 л/ч/кг соответственно), но снижается в более старшем возрасте (0,8 л/ч/кг) и сопоставим со взрослыми (0,5–0,6 л/ч/кг). Вследствие незрелости у детей младше 2 мес плазменный клиренс может быть ниже.

Фармакодинамика

Дексмедетомидин является селективным агонистом α₂-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом, реализующимся за счет снижения высвобождения норадреналина симпатическими нервными окончаниями. Седативный эффект опосредован снижением возбуждения в голубоватом месте — ядре с преобладанием норадренергических нейронов, расположенном в стволе головного мозга. Дексмедетомидин обладает анальгезирующим действием и способен снижать потребность в анестезирующих и анальгезирующих средствах. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральное влияние, приводящее к снижению ЧСС и АД; при высоких дозах преобладает вазоконстрикторное действие, приводящее к повышению общего сосудистого сопротивления и АД, но дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание.

Показания

Седация у взрослых пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до −3 баллов по шкале ажитации-седации Ричмонда).

Противопоказания

гиперчувствительность к компонентам препарата;

AV блокада II–III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма);

неконтролируемая артериальная гипотензия;

острая цереброваскулярная патология;

детский возраст до 18 лет.

Адекватные данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Дексдор^® может применяться во время беременности, если только это крайне необходимо.

Согласно имеющимся данным, дексмедетомидин или его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Не исключен риск для находящихся на грудном вскармливании детей. Принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери, необходимо либо отказаться от грудного вскармливания, либо прекратить введение препарата.

Способ применения и дозы

.

В/в инфузии с помощью специального оборудования (инфузомат).

Дексдор^® должен вводиться только после разведения. Каждая ампула препарата предназначена только для одного пациента.

Только для стационара.

Дексдор^® должен применяться специалистами, имеющих опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии. Пациентов, которым проводится ИВЛ, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/ч с последующей постепенной коррекцией дозы в пределах 0,2–1,4 мкг/кг/ч с целью достижения необходимой глубины седации (в зависимости от реакции пациента). Для ослабленных пациентов начальная скорость инфузии может быть снижена. Дексмедетомидин является мощным средством, поэтому скорость его введения приводится в расчете на часы. После коррекции дозы в течение одного часа может не достигаться целевая глубина седации.

Не рекомендуется превышать максимальную дозу 1,4 мкг/кг/ч. Пациенты, у которых адекватный седативный эффект не достигнут на максимальной дозе препарата, должны быть переведены на альтернативное седативное средство.

Введение насыщающей дозы препарата не рекомендуется, т.к. при этом повышается частота нежелательных лекарственных реакций. До наступления клинического эффекта после введения препарата Дексдор^® допускается применение пропофола или мидазолама.

Опыт применения препарата Дексдор^® в течение более 14 дней отсутствует. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Коррекция дозы обычно не требуется.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы обычно не требуется.

Печеночная недостаточность. Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью он должен применяться с осторожностью. Таким пациентам показано снижение поддерживающей дозы (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Детский возраст. Эффективность и безопасность у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора

С целью достижения рекомендуемой концентрации (4 мкг/мл) Дексдор^® допустимо разводить в 5% растворе декстрозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9% растворе натрия хлорида. Ниже представлена таблица объема концентрата и необходимого объема инфузионной среды.

Объем препарата Дексдор®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 мкг/мл, мл	Объем инфузионной среды, мл	Общий объем инфузии, мл
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Приготовленный раствор следует осторожно встряхнуть для полного смешения его компонентов.

До введения раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включений или изменение цвета.

Дексдор^® фармацевтически совместим со следующими лекарственными препаратами: раствор Рингера лактата, 5% раствор декстрозы, 0,9% раствор натрия хлорида, 20% раствор маннитола, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, суксаметоний, атракурия безилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиррония бромид, фенилэфрин, атропин, допамин, норэпинефрин, добутамин, мидазолам, морфин, фентанил, плазмозамещающие средства.

Неиспользованный препарат должен уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия

Резюме по профилю безопасности

Наиболее частыми сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями в ответ на введение дексмедетомидина являются снижение или повышение АД и брадикардия, возникающие соответственно приблизительно у 25, 15 и 13% пациентов.

Снижение АД и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными нежелательными реакциями, возникавшими соответственно у 1,7 и 0,9% рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии.

Резюме по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, получены по результатам клинических исследований у 3137 рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии (1879 вводили дексмедетомидин, 864 — активный контроль и 394 — плацебо).

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте с использованием следующей градации: очень часто — ≥1/10; часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000.

Нарушения метаболизма и питания: часто — гипергликемия, гипогликемия; нечасто — метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические нарушения: часто — ажитация; нечасто — галлюцинации.

Со стороны сердца: очень часто — брадикардия¹; часто — ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия; нечасто — AV блокада I степени, снижение сердечного выброса.

Сосудистые нарушения: очень часто — снижение¹ или повышение АД¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки или средостения: нечасто — одышка.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — вздутие живота.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто — синдром отмены, гипертермия; нечасто — неэффективность ЛС, жажда.

¹ См. ниже описание отдельных нежелательных реакций.

Описание отдельных нежелательных реакций

Клинически значимые снижение АД и брадикардия должны быть купированы, как указано в разделе «Особые указания».

У относительно здоровых лиц, не находившихся в отделении интенсивной терапии, введение дексмедетомидина иногда приводило к остановке синусного узла. Симптомы купировались при подъеме ног (выше уровня головы) и введении м-холиноблокаторов, как то атропин и гликопиррония бромид. В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии.

Повышение АД было связано с введением нагрузочной дозы, поэтому его можно избежать, не вводя нагрузочную дозу или уменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.

Дети

Опыт применения у детей ограничен, большинство данных получено по результатам краткосрочных исследований. В литературе описан единичный случай гипотермической брадикардии у новорожденного.

Передозировка

В рамках клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным, скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 мин и 30 мкг/кг/ч в течение 15 мин у 20-месячного ребенка и взрослого соответственно.

Симптомы: наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями вследствие передозировки в таких случаях были брадикардия, снижение АД, чрезмерная седация, сонливость и остановка сердца.

Лечение: в случае передозировки, проявляющейся клинической симптоматикой, введение дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить.

Ожидаемые эффекты являются главным образом сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниями (см. «Особые указания»). При высоких концентрациях повышение АД может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусного узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина и гликопиррония бромида. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий. Ни один из случаев передозировки не закончился летальным исходом.