Аспарагиназа медак

Описание лекарственной формы

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 11.05.2000, пр. № 6

Состав. 1 флакон содержит 5000 МЕ или 10000 МЕ L-аспарагиназы. Вспомогательных веществ — нет.

Описание. Белый лиофилизированный порошок.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Аспарагиназа — это фермент, катализирующий расщепление аминокислоты — аспарагина, необходимой для жизнедеятельности клеток. Максимум ее активности по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G₁фазе клеточного цикла.

Считается, что действие аспарагиназы основано на снижении уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые, в отличие от нормальных клеток, не способны синтезировать собственный аспарагин. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.

Фармакокинетика. C_max в плазме крови достигается при в/в введении в первые минуты, при в/м введении — через 14–24 ч. Препарат связывается с белками на 30%. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ. При этом T_1/2 при в/в введении составляет 14–22 ч, при в/м введении — 39–49 ч.

При ежедневном применении удается поддержать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 суток после окончания курса лечения.

Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.

Показания к применению. Аспарагиназу в комбинации с другими средствами применяют для индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе, а также для лечения лимфобластных неходжкинских лимфом (лимфо- и ретикулосаркомы). Использовать аспарагиназу в составе схем поддерживающей терапии не рекомендуется вследствие быстрого развития резистентности к препарату (т.к. подавляется способность клеток синтезировать аспарагин).

Способ применения и дозы. Первые введения аспарагиназы больным рекомендуется проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Препарат вводится в/в струйно либо в виде медленной инфузии (не менее 30 мин), или в/м. Несмотря на то что результаты внутрикожной пробы неполностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций на аспарагиназу, рекомендуется, чтобы данная проба проводилась до первого введения аспарагиназы и в тех случаях, когда между введениями проходит 1 нед или более длительный срок. Для приготовления пробы следует растворить препарат в воде для инъекций до достижения концентрации 100 МЕ аспарагиназы в 1 мл. Внутрикожно вводят 0,1 мл (около 10 МЕ) полученного раствора и наблюдают за реакцией в течение 1 ч. Развитие гиперемии или папулы более 1 см в диаметре свидетельствуют о положительной реакции, при этом от лечения аспарагиназой следует воздержаться. При в/в применении рекомендуется, кроме того, введение пробной дозы в/в (1000 МЕ в/в в виде кратковременной инфузии за 1 ч до лечения).

Аспарагиназа используется как в монотерапии, так и в ряде схем в комбинации с другими цитостатиками, в связи с чем при подборе индивидуальной дозы следует руководствоваться данными медицинской литературы.

Обычно Аспарагиназа медак назначается детям и взрослым в дозе 6000–10000 МЕ/м² поверхности тела в/в или в/м через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400000 МЕ.

При в/м способе введения в одно место следует вводить не более 2 мл раствора аспарагиназы. При необходимости введения более высокой дозы одномоментно, необходимо делать несколько инъекций.

Приготовление раствора.

Порошок растворяют в 2 мл (5000 МЕ) или в 4 мл (10000 МЕ) воды для инъекций. При этом, для того чтобы избежать образования пены, струю воды следует медленно влить по внутренней стенке флакона, при растворении не взбалтывать, а вращать флакон.

Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.

Для в/м введения приготовленный раствор разбавлять не нужно.

Для продолжительной в/в инфузии, после растворения, согласно инструкции, рассчитанное количество Аспарагиназы должно быть разведено в 250–500 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, для струйного — в 20–40 мл.

Побочные реакции. Аллергические реакции. Возможны легкие реакции гиперчувствительности (20–35% случаев) типа сыпи и/или волдырей.

Иногда — дыхательная недостаточность, анафилактический шок с летальным исходом.

Риск анафилаксии увеличивается при повторном применении. Однако анафилактический шок возможен и при первом введении. Результаты внутрикожных проб неполностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций.

В случае аллергических реакций введение аспарагиназы следует немедленно прекратить.

Необходимо принятие соответствующих мер: введение антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов и препаратов, стабилизирующих гемодинамику.

Лихорадка. Через 2–5 ч после введения могут развиться лихорадочные реакции в виде повышения температуры тела и озноба. Обычно эти явления проходят самостоятельно. В редких случаях наблюдается жизнеугрожающая высокая температура (гиперпирексия).

Поджелудочная железа. Возможны нарушения функции поджелудочной железы в форме острого панкреатита, большей частью с мягким течением или реже — геморрагического панкреатита.

В некоторых случаях отмечалось формирование псевдоцист (в течение 4 мес после окончания лечения). Пациент должен наблюдаться в течение 4 мес после последнего введения Аспарагиназы медак с помощью соответствующих методик (сонография).

Наблюдалось снижение толерантности к глюкозе и снижение уровня инсулина, так же как и относительно частые гипергликемические кризы, требующие применения инсулина.

Возможно развитие кетоацидоза.

Рекомендуется регулярный контроль содержания сахара в крови и моче.

Тромбопатия. Нарушение свертываемости крови и фибринолиза (снижение уровня фибриногена, фактора X и XI, антитромбина III, протеина C и плазминогена) могут в некоторых случаях привести к тромбоэмболическим осложнениям. Поэтому необходим регулярный контроль показателей свертываемости крови.

При значительном снижении содержания протеинов свертываемости, особенно фибриногена, в случае клинической предрасположенности к кровотечениям, необходима заместительная терапия свежезамороженной плазмой.

В отдельных случаях отмечено развитие гемолитической анемии.

Печень. Наблюдались нарушения функции печени, проявляющиеся повышением уровня сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, ЛДГ и сывороточного билирубина. В ходе лечения возможно снижение уровня сывороточного альбумина.

В случае повышения амилазы в сыворотке крови, применение препарата должно быть прекращено (повышение амилазы в сыворотке крови возможно и после окончания терапии аспарагиназой).

В некоторых случаях отмечается холестаз. Были сообщения об одном случае желтухи и одном случае некроза клеток печени.

ЖКТ. Возможно появление тошноты, рвоты и анорексии.

Почки. Почечная дисфункция отмечается редко. Повышение уровня азота в сыворотке крови, как правило, является отражением преренального метаболического дисбаланса. Может отмечаться повышение уровня мочевой кислоты в крови (гиперурикемия).

Нервная система. Могут наблюдаться побочные эффекты, связанные с угнетением ЦНС в виде летаргии, патологической сонливости и спутанности сознания; в некоторых случаях отмечались судороги.

Щитовидная железа. У небольшого числа больных наблюдался транзиторный и вторичный гипотиреоз и снижение уровня тироксин-связывающего белка.

Кожа. Описан случай токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).

Противопоказания. Панкреатит в настоящее время и в анамнезе; ранее отмеченные аллергические реакции на аспарагиназу; беременность и период кормления грудью; выраженные нарушения функции печени и почек.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Терапия винкристином или преднизолоном непосредственно до или одновременно с Аспарагиназой медак увеличивает риск токсичности последней (усиление гипергликемического действия аспарагиназы, повышение риска невропатии и нарушение эритропоэза).

Аспарагиназа оказывает на метотрексат и цитарабин, в зависимости от дозировки и момента применения, синергическое или антагонистическое действие. Предварительное применение метотрексата и цитарабина синергично усиливает эффект аспарагиназы. Если Аспарагиназа медак вводится первой, этот эффект может ослабляться метотрексатом или цитарабином.

Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.

Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышением образования мочевой кислоты.

В период лечения Аспарагиназой медак следует избегать употребления алкоголя.

Передозировка. В случае передозировки аспарагиназой могут возникнуть следующие жизнеугрожающие ситуации:

— анафилаксия;

— гипергликемический статус, который может купироваться инсулинотерапией;

— нарушения свертываемости крови, которые могут потребовать заместительной терапии свежезамороженной плазмой для снижения риска геморрагий.

Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.

Воздействие на способность управлять автотранспортом:

Аспарагиназа может снижать психомоторную реакцию и способность участвовать в дорожном движении и управлять автотранспортом, особенно при одновременном приеме алкоголя.

Форма выпуска. Лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, во флаконах по 5000 или 10000 МЕ, в картонной пачке 1 флакон.

Условия хранения. При комнатной температуре. В недоступном для детей, защищенном от света месте.

Срок годности. 2 года. Приготовленный раствор годен в течение 6 ч. Только одноразовое использование! Нельзя использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек. По рецепту врача.

Производитель. «медак ГмбХ», Германия.

Особые указания

Лечение аспарагиназой следует проводить только под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Перед началом лечения проводят пробу на индивидуальную переносимость: 0,1 мл раствора, содержащего 10 ME аспарагиназы, вводят п/к в латеральную поверхность плеча. Для контроля одновременно рядом вводят 0,1 мл изотонического раствора натрия хлорида (результат реакции оценивают через 3 ч). При диаметре папулы не более 1 см проба считается отрицательной и лечение может быть начато.

При в/м введении объем раствора не должен превышать 2 мл, если объем более 2 мл — дозу следует разделить.

Для профилактики развития анафилактоидных реакций целесообразно дробное введение.

В случае развития аллергических реакций введение аспарагиназы следует немедленно прекратить. Необходимо принятие соответствующих мер: введение антигистаминных препаратов, ГКС и препаратов, стабилизирующих гемодинамику.

Во время лечения следует проводить систематический контроль картины периферической крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, свертывающей системы крови: не менее 1 раза в неделю необходимо исследовать содержание глюкозы, протромбина, фибриногена, билирубина, холестерина, общего белка, белковых фракций, активность трансаминаз, ЩФ, амилазы и других ферментов.

При резком изменении этих показателей, а также снижении уровня протромбина ниже 60% и концентрации фибриногена менее 3 г/л, увеличении времени свертывания крови, развитии панкреатита — лечение следует прекратить и провести необходимую терапию.

Для профилактики развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты в результате распада большого числа лейкоцитов, рекомендуется назначение аллопуринола, увеличение приема жидкости, подщелачивающей мочу.

При случайном контакте препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание в течение 15 мин водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа).

Токсическое воздействие более выражено у взрослых, чем у детей.

Некоторые побочные действия препарата, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (особенно при одновременном приеме алкоголя).

Приготовленный раствор годен в течение 6 ч.

Состав и форма выпуска

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций	1 фл.
L-аспарагиназа	5000 МЕ
	10000 МЕ

во флаконах; в пачке картонной 1 флакон.

Фармакокинетика

C_max в плазме крови достигается при в/в введении в первые минуты, при в/м — через 14–24 ч. 30% препарата связывается с белками плазмы. Аспарагиназа проникает в ретикулоэндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ. T_1/2 при в/в введении колеблется от 8 до 30 ч, при в/м введении  — 39–49 ч.

При ежедневном применении препарата удается поддерживать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 суток после окончания курса лечения. В спинно-мозговой жидкости определяется менее 1% от введенной дозы.

Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.

Фармакодинамика

Аспарагиназа — это фермент, катализирующий расщепление аминокислоты — аспарагина, необходимой для жизнедеятельности клеток. Максимум ее активности по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G₁-фазе клеточного цикла. Считается, что действие аспарагиназы основано на снижении уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые, в отличие от нормальных клеток, не способны синтезировать собственный аспарагин. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.

Показания

острый лимфобластный лейкоз (в комбинации с другими средствами для индукции ремиссии);

лечение лимфобластных неходжкинских лимфом.

Использовать аспарагиназу в составе схем поддерживающей терапии не рекомендуется вследствие быстрого развития резистентности к препарату (подавление способности клеток синтезировать аспарагин).

Противопоказания

панкреатит в настоящее время или в анамнезе;

ранее отмеченные аллергические реакции на аспарагиназу;

беременность;

период кормления грудью;

выраженные нарушения функции печени и почек.

С осторожностью:

заболевания ЦНС;

сахарный диабет;

острые инфекции (включая ветряную оспу, герпес, опоясывающий лишай);

подагра (в анамнезе);

нефролитиаз;

при нарушениях системы гемостаза.

Способ применения и дозы

В/в, в виде инфузии (не менее 30 мин), или в/м.

Аспарагиназа используется как в монотерапии так и в комбинации с другими цитостатиками, в связи с чем в каждом индивидуальном случае при подборе дозы, режима и способа введения следует руководствоваться данными специальной литературы.

Обычно Аспарагиназа медак назначается детям и взрослым в дозе 6000–10000 МЕ/м² через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400000 МЕ.

При в/м способе введения в одно место следует вводить не более 2 мл раствора аспарагиназы. При необходимости введения более высокой дозы одномоментно следует делать несколько инъекций.

Приготовление раствора

Порошок растворяется в 2,0 мл (5000 МЕ) или в 4,0 мл (10000 МЕ) воды для инъекций. Для того чтобы избежать образование пены, струю воды следует медленно влить по внутренней стенке флакона, при растворении не взбалтывая, вращать флакон.

Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.

Для в/м введения приготовленный раствор разбавлять не нужно.

Для продолжительной в/в инфузии, после растворения согласно инструкции, рассчитанное количество аспарагиназы должно быть разведено в 250–500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие

Токсическое действие менее выражено при введении аспарагиназы после преднизолона и винкристина, чем при ее использовании до или во время применения этих ЛС.

Аспарагиназа оказывает синергическое или антагонистическое действие на метотрексат и цитарабин, в зависимости от дозировки и момента применения. Предварительное примененение метотрексата и цитарабина синергично усиливает эффект аспарагиназы. Если аспарагиназа вводится первой, этот эффект может ослабляться последующим введением метотрексата или цитарабина.

Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.

Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты.

В период лечения аспарагиназой следует избегать употребления алкоголя.

Передозировка

Симптомы: возможно развитие следующих ситуаций, угрожающих жизни: анафилаксия; гипергликемический статус, который может купироваться инсулинотерапией; нарушения свертываемости крови, которые могут потребовать заместительной терапии свежезамороженной плазмой для снижения риска кровотечения.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Специфический антидот не известен.

Побочные действия

Аллергические реакции: легкие реакции гиперчувствительности (20–35% случаев) типа сыпи и/или волдырей, артралгия. Иногда — дыхательная недостаточность, анафилактический шок с летальным исходом.

Риск анафилаксии увеличивается при повторном применении. Однако анафилактический шок возможен и при первом введении. Результаты внутрикожных проб неполностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, синдром мальабсорбции, боль в животе; снижение внешнесекреторной функции поджелудочной железы, панкреонекроз, формирование псевдоцист; жировая инфильтрация печени, нарушение функции печени (повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, ЛДГ, гипербилирубинемия, гипоальбуминемия), в редких случаях — холестаз, желтуха.

Со стороны системы гемостаза: снижение содержания факторов свертывания (V, VII, VIII и IX), гипофибриногенемия, тромбоцитопения, увеличение времени свертываемости крови.

Со стороны мочеполовой системы: глюкозурия, полиурия, протеинурия, очень редко — развитие острой почечной недостаточности.

Со стороны ЦНС: головная боль, депрессия, патологическая сонливость, повышенная утомляемость, спутанность сознания, раздражительность, тревога, галлюцинации; в некоторых случаях отмечались судороги, тремор, кома, внутричерепные кровоизлияния или тромбоз.

Со стороны обмена веществ: снижение толерантности к глюкозе и снижение уровня инсулина, гипергликемия, гипераммонемия, кетоацидоз, гиперурикемия, азотемия (не связанная с нарушением функции почек), гипер- или гиполипедемия, редко — гипотиреоз, снижение уровня тироксин-связывающего белка.

Прочие: безбелковые отеки, иммунодепрессия, лейкопения, развитие инфекций, гипертонус мышц, респираторный дистресс-синдром, снижение массы тела, озноб, повышение температуры тела, очень редко — гиперпирексия, в отдельных случаях — гемолитическая анемия; описан случай токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).