Зенхейл

Фармакологическое действие

Мометазона фуроат

Мометазона фуроат – ГКС, обладающий местным противовоспалительным действием. Противовоспалительный эффект ГКС реализуется через рецепторы глюкокортикостероидов (ГКР). После присоединения ГКС гетерокомплекс ГКР диссоциирует, и активированная лигандом часть переходит из цитоплазмы в ядро, где усиливает экспрессию противовоспалительных генов, присоединяясь к специальным участкам ДНК, так называемым "элементам ответа на ГКС". В то же время считается, что основным путем реализации противовоспалительной активности является подавление транскрипции генов. В этом случае активированный ГКР взаимодействует с факторами транскрипции аполипопротеином 1 (АП1) или ядерным фактором каппа В (ЯФ-кВ) для уменьшения экспрессии генов. Помимо этого, ГКС усиливают экспрессию гена, ответственного за синтез ингибитора ЯФ-кВ.

Мометазона фуроат с высокой афинностью связывается с ГКР, что приводит к выраженному ингибированию клеток и снижению синтеза и высвобождения воспалительных медиаторов и цитокинов.

Мометазона фуроат значительно ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов. В культуре клеток мометазона фуроат выраженно ингибирует синтез и высвобождение ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6 и ФНОα и является мощным ингибитором продукции ТH2 цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-5 в человеческих CD4+ Т-клетках. В смеси лейкоцитов пациентов с атопией, мометазона фуроат ингибировал продукцию лейкотриенов с большей активностью, чем беклометазона дипропионат.

При исследовании на доклинических моделях мометазона фуроат уменьшал накопление клеток воспаления (в т.ч. эозинофилов), внедрялся в стенки верхних и нижних дыхательных путей, а также улучшал функцию легких после провокационного теста. Мометазона фуроат снижал количество лимфоцитов и концентрацию мРНК цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-5.

Формотерола фумарат

Формотерол является сильным селективным бета₂-адреномиметиком. В среднем бронходилатирующий эффект у пациентов с обратимой бронхообструкцией длится 12 ч. Формотерол ингибирует высвобождение гистамина и лейкотриенов в ткани легкого. В доклинических исследованиях были показаны некоторые противовоспалительные свойства, такие как ингибирование развития отека и накопления клеток воспаления.

Исследования in vitro на трахее морской свинки продемонстрировали, что препарат в виде рацемической смеси или отдельно в виде (R,R)- или (S,S)-энантиомеров представляет собой высокоселективный бета₂-адреномиметик. Активность (S,S)-энантиомера от 800 до 1000 раз меньше, чем у (R,R)-энантиомера. (S,S)-энантиомер не препятствует воздействию (R,R)-энантиомера на гладкие мышцы трахеи. Таким образом, было показано отсутствие фармакологического обоснования для предпочтительного применения одного из энантиомеров вместо рацемической смеси.

Фармакокинетика

В перекрестном исследовании с однократным применением препарата не было получено никаких сведений, подтверждающих наличие фармакокинетических взаимодействий между мометазона фуроатом и формотеролом, входящими в состав препарата Зенхейл.

Всасывание и биодоступность

Мометазона фуроат

После ингаляции одной или нескольких доз препарата, мометазона фуроат (от 200 до 800 мкг) быстро всасывается, постепенно переходя в фазу пролонгированного всасывания. Среднее значение Tmaxсоставляет от 0,5 до 4 ч. Мометазона фуроат быстро выводится из плазмы, средняя скорость около 12,5 мл/мин/кг независимо от дозы. Эффективный период t? составляет 25 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 14 % у здоровых добровольцев и от 5 до 7 % у пациентов с бронхиальной астмой.

Формотерола фумарат

После приема препарата формотерол быстро всасывается, среднее значение составляет от 0,17 до 1,97 ч. В диапазоне доз от 10 до 40 мкг экспозиция прямо пропорциональна дозе. Среднее значение t? в плазме составляет 9,1 ч.

Распределение

Мометазона фуроат

После внутривенного болюсного введения при равновесной концентрации объем распределения (V_d) составляет 152 л. Исследования in vitro показали высокое связывание мометазона с белками (от 98 до 99 %) в диапазоне концентраций от 5 до 500 нг/мл.

Формотерола фумарат

Связывание формотерола с белками плазмы составляет 61-64 %, связывание с альбумином сыворотки – 34 %.

Метаболизм

Мометазона фуроат

Основных метаболитов мометазона фуроата не выявлено. Часть препарата, проглоченная во время ингаляции, всасывается в ЖКТ и подвергается метаболизму с образованием большого количества метаболитов. В микросомах гепатоцитов препарат метаболизируется до большого количества метаболитов, в том числе и до 6-бета-гидроксимометазона фуроата, который образуется под действием изофермента цитохрома Р-450 3А4.

Формотерола фумарат

Препарат в основном метаболизируется за счет глюкуронизации. Другим путем является О-деметилирование с последующей глюкуронизацией. Малозначимые пути метаболизма включают конъюгацию с сульфатами и деформилирование с последующей конъюгацией с сульфатами. Многие изоферменты катализируют глюкуронизацию (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 и 2В15) и О-деметилирование (CYP2D6, 2C19, 2C9 и 2А6) формотерола, что позволяет предположить низкую вероятность лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием специфических ферментов. В терапевтических концентрациях препарат не влияет на изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

Мометазона фуроат

Меченый препарат, введенный ингаляционно, в основном выводится кишечником (74 %) и в меньшей степени почками (8 %).

Формотерола фумарат

После перорального приема 80 мкг меченого формотерола фумарата было установлено, что в течение 104 ч от 59 до 62 % препарата выводится почками, от 32 до 34 % – кишечником. После ингаляционного введения препарата Зенхейл почечный клиренс формотерола составил 217 мл/мин. После однократной ингаляции от 10 до 40 мкг формотерола в составе препарата Зенхейл почками выводится примерно от 6,2 до 6,8 % формотерола в неизмененном виде.

Показания

Препарат Зенхейл показан в качестве препарата для постоянного применения для поддерживающей терапии бронхиальной астмы, в т.ч. для уменьшения тяжести обострений бронхиальной астмы у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет.

Препарат Зенхейл показан:

— пациентам, которым не удается контролировать течение заболевания, применяя только ингаляционные ГКС и ингаляционные бета₂-адреномиметики короткого действия для купирования приступов (в режиме "по потребности");

— пациентам, тяжесть заболевания у которых требует назначения двух видов поддерживающей терапии.

Препарат Зенхейл также может быть назначен пациентам, у которых заболевание адекватно контролируется с помощью применения ингаляционных ГКС и бета₂-адреномиметиков длительного действия.

Режим дозирования

Препарат Зенхейл следует применять в виде ингаляции по 2 дозы 2 раза/сут (утром и вечером).

Подбор оптимальной дозы препарата основывается на ранее применявшейся терапии. Основные принципы, которыми следует руководствоваться, приведены ниже.

Ранее применявшаяся терапия	Рекомендованная доза	Максимальная рекомендованная суточная доза
Низкие дозы ингаляционных ГКС	50 мкг+5 мкг/доза по 2 ингаляции 2 раза/сут	200 мкг+20 мкг
Средние дозы ингаляционных ГКС	100 мкг+5 мкг/доза по 2 ингаляции 2 раза/сут	400 мкг+20 мкг
Высокие дозы ингаляционных ГКС	200 мкг+5 мкг/доза по 2 ингаляции 2 раза/сут	800 мкг+20 мкг

Для пациентов, ранее не получавших ингаляционные ГКС, но тяжесть состояния которых требует назначения двухкомпонентной терапии, стартовая доза препарата зависит от тяжести бронхиальной астмы и может составлять 50 мкг+5 мкг/доза, 100 мкг+5 мкг/доза или 200 мкг+5 мкг/доза, по 2 ингаляции 2 раза/сут.

Для пациентов в возрасте 12 лет и старше максимальная рекомендованная суточная доза составляет 2 ингаляции препарата 200 мкг+5 мкг/доза 2 раза/сут. При возникновении симптомов бронхиальной астмы между приемами препарата, следует использовать ингаляционный бета₂-адреномиметик короткого действия для немедленного облегчения симптомов.

После достижения оптимального контроля бронхиальной астмы, рекомендуется титровать дозу препарата до минимальной эффективной.

Рекомендации по проведению ингаляции

Комплектация препарата

1. Баллон.

2. Актуатор.

3. Счетчик доз.

4. Мундштук и крышка актуатора.

Счетчик доз показывает число оставшихся доз препарата. Счетчик доз до начала использования препарата показывает число "124". Каждый раз после нажатия на баллон доза препарата высвобождается, и число на счетчике уменьшается на 1. Счетчик доз прекратит отсчитывать дозы при достижении числа "0".

Не следует извлекать баллон из актуатора, поскольку при повторной установке баллона в актуатор возможно высвобождение одной дозы препарата, при этом число на счетчике уменьшится на 1.

Баллон препарата Зенхейл следует применять только с соответствующим актуатором препарата. Актуатор препарата не следует применять с какими-либо другими баллонами.

Очистка мундштука

Мундштук следует чистить, используя сухую ткань после каждых 7 дней использования. Удаляют крышку с актуатора. Протирают наружную и внутреннюю поверхность мундштука, используя сухую, чистую безворсовую ткань. Надевают крышку на актуатор. Нельзя разбирать актуатор, используя острые предметы. Нельзя мыть или помещать любые части препарата в воду.

Проведение предварительных ингаляций

Перед проведением ингаляций следует снять крышку с актуатора. Следует проверить мундштук на отсутствие посторонних загрязнений и убедиться, что баллон полностью вставлен в актуатор.

Перед началом использования нового баллона препарата Зенхейл следует произвести 4 предварительные ингаляции в воздух, в сторону от лица, каждый раз встряхивая баллон. После проведения предварительных ингаляций на счетчике будет указано число "120".

Если баллон не использовался 5 и более дней подряд, следует повторить эту процедуру.

Проведение ингаляций

Препарат Зенхейл применяется только путем ингаляции через рот. Перед каждой ингаляцией баллон следует встряхивать.

Перед проведением ингаляций следует снять крышку с актуатора. Следует проверить мундштук на отсутствие посторонних загрязнений, убедиться, что баллон полностью вставлен в актуатор.

Как можно глубже выдыхают через рот и, держа актуатор баллоном вверх, крепко обхватывают мундштук губами. Начинают медленно вдыхать через рот, во время вдоха пальцем сильно нажимают на баллон, пока он не прекратит движение в актуаторе. Убирают палец. После прекращения вдоха задерживают дыхание насколько возможно (до 10 секунд). Вынимают мундштук изо рта, выдыхают через нос, при этом держа рот закрытым. Вторую ингаляцию следует проводить не раньше чем через 30 секунд после первой.

После каждого применения препарата следует прополоскать ротовую полость водой, и выплюнуть эту воду, не проглатывая.

После проведения ингаляций надевают крышку на актуатор.

Следует выбросить препарат, когда счетчик доз покажет "0", несмотря на то, что баллон может казаться не пустым и продолжать работать. Если продолжить его использование, количество лекарственного вещества, высвобождаемого при ингаляции, будет неверным. Не следует пытаться изменить число на актуаторе или пытаться снять счетчик доз.

Побочное действие

Побочные эффекты, которые наблюдались во время проведения клинических исследований применения препарата Зенхейл у пациентов с бронхиальной астмой, приведены в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз ротовой полости; нечасто фарингит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности со следующими проявлениями: бронхоспазм (редко), атопический дерматит (редко), крапивница (нечасто).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - бессонница, тремор, головокружение; редко - неврозность.

Со стороны органа зрения: нечасто - поражения хрусталика (определяли как изменение ≥ 1 балла по системе классификации помутнения хрусталика, версия III (LOCS III). Ни одного случая развития задней субкапсулярной катаракты зарегистрировано не было); редко - повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - дисфония; нечасто - боли в ротоглотке, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы.

Лабораторные данные: редко - удлинение интервала QT.

Дополнительные побочные эффекты: тревожность, возбуждение, миалгия, экзантема, искажение вкусовых ощущений, периферические отеки, парадоксальный бронхоспазм, диспепсия, повышение массы тела; системные побочные эффекты - угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, задержка роста у детей и подростков, деминерализация костей, стероидный диабет.

Данные пострегистрационного периода применения

Во время пострегистрационного применения препарата Зенхейл или ингаляционных препаратов, содержащих мометазона фуроат или формотерола фумарат, наблюдались следующие побочные эффекты: гипокалиемия, гипергликемия, фибрилляция предсердий; стенокардия; желудочковая экстрасистолия; тахиаритмия; реакции гиперчувствительности (сыпь, ангионевротический отек или анафилактические реакции), ухудшение симптомов бронхиальной астмы (чиханье, одышка, свистящие хрипы, бронхоспазм).

Противопоказания

— детский возраст до 12 лет;

— повышенная чувствительность к мометазона фуроату, формотерола фумарату или другим компонентам препарата.

С осторожностью

Препарат Зенхейл следует применять с осторожностью у пациентов с туберкулезом или латентной туберкулезной инфекцией, а также у пациентов с нелеченными грибковыми, бактериальными, системными вирусными заболеваниями или простым герпесом с поражением глаз.

Пациентам, особенно детям, получающим терапию ГКС или другими иммунодепрессантами, следует рассказать о возможной опасности контакта с больными некоторыми инфекционными заболеваниями (например, ветряной оспой или корью), а также о необходимости обращения к врачу, в случае если такой контакт произойдет.

Препарат Зенхейл, как и любой другой препарат, содержащий бета₂-адреномиметики, должен применяться с осторожностью у пациентов с ИБС, нарушениями сердечного ритма (особенно AV-блокадой III степени), выраженной хронической сердечной недостаточностью, идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, артериальной гипертензией тяжелой степени, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тиреотоксикозом, удлинением интервала QT (QT скорректированный > 0.44 секунд).

Пациенты, которых переводят с системной терапии ГКС на ингаляционную терапию препаратом Зенхейл, требуют тщательного наблюдения, поскольку были описаны случаи смерти вследствие надпочечниковой недостаточности при переходе пациентов с системной терапии ГКС на ингаляционные ГКС, характеризующиеся меньшей биодоступностью. После отмены ГКС системного действия требуется несколько месяцев для нормализации функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Стрессовые ситуации, такие как травмы, операции, инфекционные заболевания или приступы бронхиальной астмы, могут потребовать назначения короткого курса заместительной терапии системными ГКС, которые впоследствии будет необходимо отменить, постепенно снижая их дозу по мере исчезновения симптомов. Таким пациентам рекомендуется всегда иметь при себе запас таблетированных ГКС и информационную карточку, в которой указано, что пациенту в стрессовых ситуациях необходим прием ГКС перорально и рекомендованные дозы. Также этой группе пациентов рекомендован периодический контроль функции коры надпочечников, в частности, измерение уровня кортизола в плазме в утренние часы.

Перевод пациентов с системной терапии ГКС на препарат Зенхейл может привести к проявлению ранее существовавших симптомов некоторых аллергических заболеваний, которые были скрыты на фоне предшествующей системной терапией ГКС. В таких случаях показано симптоматическое лечение.

Беременность и лактация

Должным образом контролируемых исследований применения препарата Зенхейл у беременных женщин не проводили. Доклинические исследования мометазона выявили его токсичность в отношении репродуктивной системы, аналогичную таковой для всей группы ГКС; однако потенциальный риск для людей неизвестен. Препарат Зенхейл не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери значительно превосходит потенциальный риск для плода.

Все новорожденные, чьи матери принимали ГКС во время беременности, должны быть тщательно обследованы на наличие дисфункции надпочечников.

Формотерол, как бета₂-адреномиметик, обладает токолитическим эффектом (релаксирующее действие на гладкую мускулатуру матки) и может подавлять родовую деятельность.

Должным образом контролируемых исследований применения препарата Зенхейл у кормящих матерей не проводили. Установлено, что формотерол выделяется с молоком у крыс, ГКС выделяются с молоком у человека. Принятие решения об отмене или продолжении лечения должно приниматься индивидуально и основываться на сравнении пользы от кормления грудью для ребенка и применения препарата Зенхейл для матери.

Особые указания

Пациенты должны быть обучены врачом или медицинским персоналом правилам пользования препаратом.

Обострение течения заболевания

На фоне применения препарата Зенхейл могут развиться серьезные побочные эффекты и осложнения, связанные с бронхиальной астмой. Пациентам не следует прерывать курс лечения, однако в случае отсутствия контроля заболевания или усиления симптомов следует немедленно обратиться к врачу.

Не следует начинать лечение препаратом Зенхейл у пациентов при резком нарастании симптомов бронхиальной астмы, а также при жизнеугрожающих обострениях. Применение препарата Зенхейл не исследовалось у пациентов со стремительно наступающими обострениями бронхиальной астмы.

Врач должен пересмотреть терапию бронхиальной астмы, если симптомы бронхиальной астмы персистируют, если для достижения контроля заболевания требуется постоянное увеличение дозы препарата, если бронходилататоры более не купируют приступы бронхиальной астмы или если снижается пиковая скорость выдоха, поскольку эти признаки обычно свидетельствуют об ухудшении течения бронхиальной астмы. В вышеперечисленных случаях следует рассмотреть возможность использования дополнительной терапии ГКС.

Приступы бронхиальной астмы

Препарат Зенхейл не является препаратом для быстрого купирования бронхоспазма или каких-либо других проявлений приступа бронхиальной астмы. В таких случаях следует применять бета₂-адреномиметики короткого действия. Помимо этого, пациент должен быть проинформирован о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае ухудшения течения бронхиальной астмы.

Передозировка препарата Зенхейл и его применение с другими пролонгированными бета₂-адреномиметиками

Препарат Зенхейл не следует применять с другими пролонгированными бета₂-адреномиметиками.

Для терапии бронхиальной астмы доза препарата Зенхейл должна подбираться индивидуально для каждого пациента, доза должна быть минимальной для достижения необходимого терапевтического эффекта. Доза также не должна превышать максимально рекомендованную дозу. Сведения, подтверждающие увеличение эффективности препарата при повышении его дозы выше рекомендованной, отсутствуют.

Кандидоз ротоглотки

Во время проведения клинических исследований препарата Зенхейл у некоторых пациентов было отмечено развитие кандидоза ротоглотки, связанное с приемом ГКС. Такого рода осложнение, как правило, требует специального курса лечения противогрибковыми препаратами, а в некоторых случаях и отмены препарата. Пациенту следует посоветовать полоскание рта после применения препарата.

Системный эффект ГКС

Системный эффект от ингаляционного применения ГКС может проявляться, в частности, при долгосрочном применении препарата в высоких дозах. Однако вероятность его возникновения гораздо ниже, чем при приеме ГКС перорально. Среди потенциальных системных эффектов выделяют подавление функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому. Важно титрование доз препарата Зенхейл до минимальной эффективной дозы.

Случаи развития катаракты и глаукомы на фоне приема мометазона фуроата описываются редко.

Подавление функции надпочечников

Как правило, доза препарата Зенхейл, необходимая для полного контроля бронхиальной астмы, вызывает значительно меньшее подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, чем эквивалентная по эффективности пероральная доза преднизолона.

Вероятность подавления функции надпочечников при применении препарата Зенхейл существует, особенно в случае применения доз препарата, превышающих рекомендованные. Особое внимание на подавление функции надпочечников следует обратить в стрессовых ситуациях или перед плановыми операциями, когда пациентам будет назначаться дополнительная терапия ГКС. Однако в ходе проведения клинических исследований не было выявлено никакого клинически значимого влияния препарата Зенхейл (в дозе мометазона фумарата 800 мкг/сут) на уровень кортизола плазмы крови.

Бронхоспазм, возникающий при ингаляции

Как и для любого другого ингаляционного препарата, необходимо учитывать возможности развития вызванного ингаляцией бронхоспазма. В случае его развития, следует немедленно отменить препарат и выбрать альтернативный метод лечения.

Гипокалиемия и гипергликемия

На фоне применения бета₂-адреномиметиков возможно развитие серьезной гипокалиемии. Гипокалиемия может повысить вероятность развития аритмии.

С осторожностью следует относиться к пациентам с тяжелой степенью бронхиальной астмы, поскольку развитие гипокалиемии может потенцироваться гипоксией и сопутствующим лечением. В таких ситуациях рекомендуется проводить постоянный мониторинг уровня сывороточного калия.

Бета₂-адреномиметики, в т.ч. и формотерол, обладают гипергликемическим эффектом, поэтому пациентам с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный мониторинг содержания глюкозы в крови.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При развитии побочных эффектов со стороны нервной системы следует воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами в период приема препарата.

Передозировка

Симптомы

Мометазона фуроат: передозировка ГКС при ингаляции или приеме внутрь может привести к подавлению функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Формотерола фумарат: передозировка может привести к развитию симптомов характерных для бета₂-адреномиметиков (тошнота, рвота, головная боль, тремор, вялость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, повышение АД).

Лечение: показана симптоматическая и поддерживающая терапия, при необходимости госпитализация. В некоторых случаях обоснованным будет применение бета-адреноблокаторов, но только под наблюдением врача и с большой осторожностью, т.к. они могут вызвать бронхоспазм. Также необходим мониторинг функции надпочечников.

Лекарственное взаимодействие

В рамках клинических исследований применение препарата Зенхейл совместно с бета₂-адреномиметиками короткого действия и интраназальными ГКС не приводило к развитию какого-либо нежелательного взаимодействия.

Специального исследования лекарственного взаимодействия препарата Зенхейл не проводилось. Предполагается, что перечень эффектов лекарственного взаимодействия для данного комбинированного препарата будет представлять собой суммарный список эффектов взаимодействия, известных для каждого из его действующих веществ.

Одновременное применение ингаляционного мометазона фуроата с мощным ингибитором фермента CYP3A4, кетоконазолом, приводит к значительному увеличению концентрации мометазона в плазме крови.

Одновременное применение с симпатомиметиками может увеличить частоту возникновения побочных эффектов формотерола.

Одновременное применение с производными ксантина и с некалийсберегающими диуретиками может усиливать гипокалиемический эффект бета₂-адреномиметиков.

Формотерол, как и другие бета₂-адреномиметики, следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, терфенадин, астемизол, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или любые препараты, удлиняющие интервал QT, т.к. перечисленные препараты могут усилить адренергический эффект препарата Зенхейл на сердечно-сосудистую систему. Препараты, удлиняющие интервал QT, повышают риск развития желудочковой аритмии.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или полностью блокировать эффект формотерола. Поэтому препараты этих групп (в т.ч. и глазные капли) не следует назначать одновременно, за исключением случаев, когда для этого есть неоспоримые основания.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Не замораживать. Срок годности - 2 года. Не использовать по истечении срока годности.