Зарсио

Описание

Прозрачный бесцветный или желтоватого цвета раствор.

Лекарственное взаимодействие

Безопасность и эффективность введения препарата Зарсио в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать препарат Зарсио в интервале за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. При одновременном назначении препарата Зарсио и фторурацила, тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно. Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата Зарсио при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.

Вследствие фармацевтической несовместимости препарат Зарсио нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 0,9%.

Состав и форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения	1 шприц (0,5 мл)
активное вещество:
филграстим	30 млн ЕД (0,3 мг)
	48 млн ЕД (0,48 мг)
вспомогательные вещества: глутаминовая кислота — 0,736 мг; сорбитол — 25 мг; полисорбат 80 — 0,02 мг; натрия гидроксид — q.s до рН; вода для инъекций — до 0,5 мл

Фармакокинетика

V_d в системном кровотоке — около 150 мл/кг. При п/к и в/в введении в рекомендованных дозах концентрация филграстима в плазме крови сохраняется выше 10 нг/мл в течение 8–16 ч; и отмечена прямая линейная зависимость между введенной дозой филграстима и его концентрацией в плазме крови.

Выведение филграстима не имеет линейной зависимости, скорость выведения препарата снижается при увеличении дозы препарата. Основной путь выведения филграстима осуществляется с участием нейтрофилов, при этом клиренс увеличивается при более высоких дозах препарата. Скорость выведения филграстима повышается при повторном применении препарата до тех пор, пока растет число нейтрофилов. T_1/2 филграстима после однократного п/к введения составляет от 2,7 ч (1 млн ЕД/кг, 10 мкг/кг) до 5,7 ч (0,25 млн ЕД/кг, 2,5 мкг/кг) и через 7 дней применения составляет 8,5 и 14 ч соответственно.

Длительная терапия филграстимом более 28 дней у больных после аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась кумуляцией препарата и имела сопоставимые значения T_1/2.

Фармакодинамика

Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот, или рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (р-ч Г-КСФ). Он вырабатывается штаммом К12 Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) человека. Человеческий Г-КСФ регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Применение филграстима сопровождается значительным увеличением числа нейтрофилов в сосудистом русле в течение 24 ч, а также небольшим увеличением числа моноцитов. В отдельных случаях также отмечается увеличение числа эозинофилов и базофилов, однако у части пациентов эозинофилия и базофилия может присутствовать до начала лечения. Увеличение числа нейтрофилов при применении филграстима в диапазоне рекомендованных доз носит дозозависимый характер. Высвобождающиеся нейтрофилы обладают нормальной или повышенной функциональной активностью, что подтверждается при проведении тестов хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании терапии число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1–2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1–7 дней. Так же, как и другие факторы стимуляции гемопоэза, в исследованиях in vitro показано, что Г-КСФ обладает способностью стимулировать клетки эндотелия, поскольку они имеют специфические рецепторы к Г-КСФ. В то же время установлено, что Г-КСФ является индуктором ангиогенеза эндотелиальных клеток сосудов и ускоряет транспорт нейтрофилов через эндотелий сосудов. Применение филграстима у больных, получающих цитотоксические лекарственные препараты, сопровождается значительным снижением частоты, выраженности и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении и позволяет применять антибиотики в более низких дозах по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию. Снижает необходимость и длительность стационарного лечения у больных после индукционной химиотерапии миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота случаев повышения температуры тела не снижалась у больных после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение препарата Зарсио как в монотерапии, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью препарата Зарсио, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, снижает риск геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Применение препарата Зарсио у детей и взрослых с тяжелой врожденной нейтропенией (периодической, идиопатической) стимулирует устойчивое увеличение числа активных нейтрофилов в периферической крови и снижение частоты инфекционных и других осложнений.

Применение препарата Зарсио у больных ВИЧ инфекцией поддерживает число нейтрофилов в пределах нормальных значений, что позволяет соблюдать необходимый режим дозирования антиретровирусных препаратов и средств миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Зарсио не отмечено.

Показания

сокращение продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов), а также сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапия с последующей трансплантацией костного мозга, что считается фактором повышенного риска длительной тяжелой нейтропении. Эффективность и безопасность филграстима сопоставимы при проведении цитотоксической химиотерапии у детей и взрослых;

мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК), в т.ч. после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток у здоровых доноров (аллогенные ПСКК);

наследственная периодическая или идиопатическая нейтропения у взрослых и детей (с абсолютным числом нейтрофилов 0,5·10⁹/л и менее), при указании в анамнезе на тяжелые рецидивирующие инфекции, длительное лечение филграстимом показано для увеличения числа нейтрофилов и для снижения частоты и продолжительности нежелательных эффектов, связанных с инфекционными осложнениями;

профилактика бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов, равное 1·10⁹/л и менее) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других способов лечения.

Противопоказания

повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе;

повышенная чувствительность к альбумину и компонентам крови в анамнезе в случаях добавления альбумина в растворы для внутривенных инфузий;

наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол);

тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения;

использование с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;

одновременная лучевая или химиотерапия;

терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН);

период новорожденности.

С осторожностью: миелодиспластический синдром; хронический миелолейкоз; вторичный острый миелобластный лейкоз (пациенты в возрасте до 55 лет, без цитогенетических аномалий); превышение надира (числа лейкоцитов в анализе крови >50·10⁹/л, для мобилизации ПСКК — >70·10⁹/л); пациенты, которые получают высокие дозы препаратов химиотерапии по поводу злокачественных новообразований (риск усиления токсических эффектов); одновременное применение однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов (риск тяжелой тромбоцитопении и анемии); больные со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников (менее 2·10⁶ CD34+ клеток/кг — применение недостаточно изучено); тромбоцитопения (число тромбоцитов в анализе крови — менее 100000/мм³); спленомегалия (риск разрыва селезенки); инфильтративное поражение легких (риск развития/прогрессирования инфильтративной пневмонии); серповидно-клеточная болезнь, нейтропения, обусловленная поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями (лимфома) (эффективность монотерапии не установлена).

Данные о применении филграстима в период беременности ограничены. Имеются указания, свидетельствующие о возможном прохождении филграстима через плацентарный барьер. В исследованиях на животных применение филграстима не сопровождалось тератогенным воздействием. Отмечена повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

При назначении филграстима беременным следует внимательно оценивать соотношение польза-риск, сопоставив ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.

Не установлено, проникает ли филграстим в грудное молоко. Поэтому при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

.

В/в, п/к.

Терапия препаратом Зарсио может проводиться при взаимодействии с врачами онкологического центра, которые имеют опыт применения препарата, содержащего Г-КСФ, а также опыт лечения больных с гематологическими заболеваниями, в лечебном учреждении, где имеется необходимое диагностическое оборудование.

Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Препарат Зарсио выпускается в следующих дозах: 30 млн ЕД/0,5 мл (0,3 мг) и 48 млн ЕД/0,5 мл (0,48 мг).

Цитотоксическая химиотерапия. Рекомендуемая суточная доза препарата Зарсио составляет 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг).

Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 ч после курса цитотоксической химиотерапии.

Препарат Зарсио вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После химиотерапии по поводу сóлидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и определяться в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1–2 дня после начала лечения препаратом Зарсио. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Зарсио до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение препаратом до перехода числа нейтрофилов через надир.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио — 1 млн ЕД /кг (0,010 мг)/сут.

Первую дозу Зарсио следует вводить не ранее чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

Корректировка дозы. После максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу препарата Зарсио необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов следующим образом.

Подбор дозы препарата Зарсио в ответ на достижение надира. При АЧН >1·10⁹/л в течение 3 дней подряд, дозу необходимо снизить до 0,5 млн ЕД/кг/сут (0,005 мг/кг/сут); при АЧН>1·10⁹/л в течение 3 последующих дней подряд препарат необходимо отменить. Если во время лечения АЧН снижается до <1·10⁹/л, дозу препарата Зарсио вновь увеличивают в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация ПСКК. Больные, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК. Для мобилизации ПСКК при применении препарата Зарсио в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1 млн ЕД/кг (0,010 мг/кг)/сут в течение 5–7 дней подряд. Проводят 1–2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата Зарсио до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза препарата Зарсио составляет 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг)/сут ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с <0,5·10⁹/л до >5·10⁹/л. Больным, не получавшим интенсивную химиотерапию, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК. Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза препарата Зарсио составляет 1 млн ЕД/кг (0,010 мг/кг)/сут п/к в течение 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4·10⁶ CD34+ клеток/кг.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН). Рекомендуемая начальная доза 1,2 млн ЕД/кг (0,012 мг/кг)/сут однократно или дробными дозами.

Идиопатическая и периодическая нейтропения. Рекомендуемая начальная доза 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг)/сут однократно или дробными дозами.

Подбор дозы препарата. Препарат Зарсио вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5·10%. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1–2 нед проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5·10⁹/л до 10·10⁹/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза Зарсио не должна превышать 24 мкг/кг.

ВИЧ-инфекция

Восстановление числа нейтрофилов. Рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио — 0,1 млн ЕД/кг (0,001 мг/кг)/сут с увеличением дозы максимально до 0,4 млн ЕД/кг (0,004 мг/кг) до нормализации числа нейтрофилов (АЧН >2·10⁹/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. В редких случаях (<10% пациентов) для восстановления числа нейтрофилов доза препарата может быть увеличена до 1 млн ЕД/кг (0,010 мг/кг)/сут.

Поддержание нормального числа нейтрофилов. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза — 0,3 мг/сут 2–3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов >2·10⁹/л.

Особые категории больных

Больные с нарушениями функции почек/печени. Коррекция дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми здоровых добровольцев.

Дети с ТХН и злокачественными новообразованиями. При применении в детской практике у больных с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности Зарсио не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пожилые пациенты. В связи с ограниченным числом больных пожилого возраста в клинических исследованиях, особые рекомендации по применению препарата Зарсио у больных пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории больных не проводилось.

Способ введения

Цитотоксическая химиотерапия. Препарат Зарсио применяют в виде п/к инъекций или в/в инфузий в течение 30 мин 1 раз в день. Дополнительные указания по разведению препарата в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для в/в введения приведены в разделе «Особые указания». В большинстве случаев предпочтителен п/к путь введения. При в/в введении однократной дозы продолжительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного индивидуально.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Препарат Зарсио разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы и применяют в виде короткой в/в инфузии в течение 30 мин либо длительной п/к или в/в инфузии в течение 24 ч. Дополнительные указания по разведению препарата в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для в/в инфузий приведены в разделе «Особые указания».

Мобилизация ПСКК

П/к введение. Для мобилизации ПСКК пациентам, которым проводят миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК, препарат Зарсио может также вводится в виде длительной п/к инфузии в течение 24 ч. Перед инфузией препарат разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы. Дополнительные указания по разведению препарата в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для инфузий приведены в разделе «Особые указания».

ТХН/ВИЧ-инфекция

П/к введение. Начальная доза — 0,1–0,4 млн ЕД (0,001–0,004 мг/кг) однократно, до нормализации числа нейтрофилов (обычно в течение 2 дней). После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза — 30 млн ЕД (0,3 мг)/сут через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Зарсио для поддержания числа нейтрофилов >2·10⁹/л.

Побочные действия

Представленные ниже побочные эффекты распределены в соответствии с классификацией органов и систем и по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена, исходя из имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко (у пациентов) и нечасто (у доноров перед мобилизацией ПСКК) — реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, кожную сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и снижение АД.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — анемия, спленомегалия (прогрессирующая в ряде случаев), у доноров перед мобилизацией ПСКК — лейкоцитоз (>50·10⁹/л) и транзиторная тромбоцитопения (<100·10⁹/л) — как следствие фармакологического действия филграстима; часто — тромбоцитопения, спленомегалия (бессимптомная, у доноров и пациентов); нечасто — нарушения функции селезенки; очень редко — разрыв селезенки.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны ССС: нечасто — транзиторное снижение АД; редко — сосудистые нарушения, в т.ч. веноокклюзионная болезнь и увеличение ОЦК.

Со стороны органов дыхания: очень часто — носовое кровотечение; очень редко — отек легких, интерстициальная пневмония, инфильтраты в легких; у доноров — кровохарканье, легочное кровотечение, одышка, гипоксемия.

Со стороны кожи и ее придатков: часто — васкулит (при длительном применении), алопеция, сыпь; очень редко — синдром Свита (острый фебрильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боли в костях, суставах и мышцах (слабые или умеренные, у доноров — транзиторные); часто — боли в костях, суставах и мышцах (тяжелые), остеопороз, артралгия; нечасто (у доноров) и очень редко (у пациентов) — обострение ревматоидного артрита.

Со стороны системы пищеварения: часто — диарея, гепатомегалия.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — гематурия, протеинурия; очень редко — дизурия.

Лабораторные показатели: очень часто (у пациентов) и часто (у доноров) — обратимое, дозозависимое, слабое или умеренное повышение активности ЩФ, ЛДГ, у пациентов — глутамилтрансферазы, гиперурикемия, снижение концентрации глюкозы в крови (умеренное, обратимое); нечасто у доноров — обратимое, слабое повышение активности АСТ и мочевой кислоты.

Прочие: часто — боль в месте инъекции, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с ТХН.

Передозировка

Симптомы передозировки филграстима не установлены.