Вальцит
Фармакологическое действие
Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.
В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 ч; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.
Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: 1) конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; 2) включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям in vitro,типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50), находится в диапазоне от 0.08 мкмоль (0.02 мкг/мл)до 14 мкмоль (3.5 мкг/мл).
Клинический противовирусный эффект препарата Вальцит® был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ ретинитом с исходного показателя 46% (32/69) до 7% (4/55) через 4 недели лечения препаратом Вальцит®.
Эффективность
Лечение ЦМВ ретинита
Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИД и ЦМВ ретинитом. Препарат Вальцит® продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в индукционной терапии ЦМВ ретинита по сравнению с внутривенным ганцикловиром.
Применение препарата Вальцит® позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных внутривенных доз ганцикловира эффективных при лечении ЦМВ ретинита. Показано, что AUC ганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессирования ЦМВ ретинита.
Профилактика ЦМВ инфекции
Частота развития ЦМВ заболевания (ЦМВ синдром +инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высоким риском ЦМВ инфекции (D+/R-) составила 12.1% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит® (900 мг/сут), и 15.2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза/сут) с 10 по 100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ инфекции в группе лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 месяцев составила 29.7% в группе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группе пациентов, получавших ганцикловир.
Увеличение продолжительности приема 900 мг препарата Вальцит® до 200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ инфекции (D+/R-) сопровождалось большей эффективностью предотвращения ЦМВ инфекции в первые 12 месяцев после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг препарата Вальцит® до 100-го дня после трансплантации.
Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев составила 98.1% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит® до 100-го дня, и 98.2% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит® до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17.2% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 11.0% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня.
Вирусная резистентность
При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.
Лечение ЦМВ ретинита
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2.2%, 6.5%, 12.8% и 15.3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.
Профилактика ЦМВ инфекции у пациентов после трансплантации органов
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:
1) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1.9%);
2) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавших ганцикловир перорально, в 6.9%.
Доклинические данные по безопасности
Результаты исследований канцерогенности валганцикловира на мышах соответствуют положительным результатам таких же исследований ганцикловира. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном.
Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мышей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих.
Учитывая быстрое и полное преобразование препарата в ганцикловир, дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности. У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.
Данные, полученные в модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.
Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у больных СПИД и ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов.
Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.
Всасывание
Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в ЖКТ, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируется с образованием ганцикловира. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. AUC24 и Сmax составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно.
Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC24 (примерно на 30%), так и средний показатель Сmax (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, препарат Вальцит® рекомендуется принимать во время еды.
Распределение
Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный Vd ганцикловира после в/в введения составил 0.680±0.161 л/кг.
Метаболизм
Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом ганцикловира показатель радиоактивности ни одного из метаболитов в кале или моче не превышал 1-2%.
Выведение
Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Больные с почечной недостаточностью
Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения в терминальной фазе. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.
Больные с печеночной недостаточностью
Фармакокинетику валганцикловира изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании c четырехкомпонентным компонентным перекрестным дизайном. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.
Показания
— лечение ЦМВ ретинита у больных СПИД;
— профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации органов у пациентов из группы риска.
Режим дозирования
Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму дозирования.
Стандартный режим дозирования
Препарат Вальцит® следует принимать внутрь во время еды. Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приема препарата Вальцит® в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира.
Взрослые
Индукционная терапия ЦМВ ретинита
У больных с активным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза препарата Вальцит® составляет 900 мг (2 таб. по 450 мг) 2 раза/сут в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.
Поддерживающая терапия ЦМВ ретинита
После проведения курса индукционной терапии или у больных с неактивным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить.
Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации органов
Больным, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию препаратом Вальцит® в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз/сут и продолжать терапию по 200-е сутки посттрансплантационного периода.
Больным, перенесшим трансплантацию других органов, необходимо начать терапию препаратом Вальцит® в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз/сут и продолжать терапию по 100-е сутки посттрансплантационного периода.
Особые указания по дозированию
Больным с почечной недостаточностью необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови или клиренса креатинина. Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости от клиренса креатинина, как это показано в таблице, представленной ниже.
Клиренс креатинина (КК) рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:(140 - возраст [лет]) × (масса тела [кг])
для мужчин = -------------------------------------------------------------------------------------------
(72) × (0.011 × концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л])
для женщин = 0.85 × показатель для мужчин
| КК (мл/мин) | Доза для индукционной терапии | Доза для поддерживающей терапии/профилактики |
| ≥60 | 900 мг 2 раза/сут | 900 мг 1 раз/сут |
| 40-59 | 450 мг 2 раза/сут | 450 мг 1 раз/сут |
| 25-39 | 450 мг 1 раз/сут | 450 мг каждые 2 дня |
| 10-24 | 450 мг каждые 2 дня | 450 мг 2 раза в неделю |
| <10 | не рекомендуется | не рекомендуется |
При КК <10 мл/мин возможен прием препарата Вальцит® в лекарственной форме "порошок для приготовления раствора для приема внутрь". Рекомендации по дозированию указаны в инструкции для препарата Вальцит®, порошок для приготовления раствора для приема внутрь.
У больных с печеночной недостаточностью эффективность и безопасность не установлены.
Больные с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией
У больных, получавших препарат Вальцит® (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л.
У больных пожилого возраста эффективность и безопасность не установлены.
Таблетки препарата Вальцит® не рекомендуются для применения у детей до 12 лет, т.к. эффективность и безопасность применения препарата Вальцит® у данной возрастной группы в соответствующих контролируемых клинических исследованиях не установлена.
Побочное действие
Опыт применения препарата Вальцит®
Данные клинических исследований
Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для препарата Вальцит®. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях препарата Вальцит®, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.
Лечение ЦМВ ретинита у больных СПИД
Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при в/в введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. У больных, получавших препарат Вальцит® перорально, чаще отмечался кандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость, а при терапии ганцикловиром в/в – тошнота и нежелательные явления в месте инъекции (флебит и тромбофлебит).
Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями, возникавшими во время рандомизированной фазы исследования.
| Нежелательное явление | Группа пациентов, получавших валганцикловир n=79 | Группа пациентов, получавших ганцикловир в/в n=79 |
| Диарея | 16% | 10% |
| Кандидоз слизистой оболочки полости рта | 11% | 6% |
| Головная боль | 9% | 5% |
| Слабость | 8% | 4% |
| Тошнота | 8% | 14% |
| Флебит и тромбофлебит | - | 6% |
В следующей таблице (см. таблицу 2) представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях по применению валганцикловира либо у пациентов с ЦМВ ретинитом, либо у пациентов после трансплантации солидных органов.
Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата у больных с ЦМВ ретинитом являлись: диарея (38%), лихорадка (26%), тошнота (25%), нейтропения (24%) и анемия (22%). Большинство из них были слабо или умеренно выражены.
Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у больных с ЦМВ ретинитом были: нейтропения (21%), анемия (14%), диарея (13%) и тошнота (9%).
Профилактика ЦМВ инфекции у пациентов после трансплантации органов
В таблице 2 представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях (вплоть до 28 дней после исследования) у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней после трансплантации и продолжая прием по 100-е сутки посттрансплантационного периода.
Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата Вальцит® у пациентов после трансплантации органов являлись: диарея (30%), тремор (28%), отторжение трансплантата (24%), тошнота (23%), головная боль (22%), отеки нижних конечностей (21%), запор (20%), боли в спине (20%), бессонница (20%), гипертензия (18%), рвота (16%). Данные явления встречались с такой же частотой и при пероральном приеме ганцикловира. Большинство из них были слабо или умеренно выражены.
Нежелательными явлениями, которые встречались у больных после трансплантации органов с частотой ≥2% и не были отмечены в группе больных с ЦМВ ретинитом, были: гипертензия (18%), гиперкреатининемия (10%), гиперкалиемия (14%), нарушение функции печени (9%). Данные явления встречаются с такой же частотой при пероральном приеме ганцикловира и могут рассматриваться как проявление основного заболевания.
Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов (прием по 100-е сутки посттрансплантационного периода), были: лейкопения (9%), диарея (7%), тошнота (6%), нейтропения (5%).
Таблица 2. Доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), возникавшими у ≥5% пациентов с ЦМВ ретинитом или после трансплантации органов в клинических исследованиях при терапии валганцикловиром или ганцикловиром.
| Системы организма/описание НЯ | Пациенты с ЦМВ ретинитом | Пациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение по 100-е сутки посттрансплантационного периода | |
| Валганцикловир (n=370) | Валганцикловир (n=244) | Ганцикловир перорально (n=126) | |
| % | % | % | |
| Со стороны пищеварительной системы | |||
| Диарея | 38 | 30 | 29 |
| Тошнота | 25 | 23 | 23 |
| Рвота | 20 | 16 | 14 |
| Боли в животе | 13 | 14 | 14 |
| Запор | 6 | 20 | 20 |
| Боли в верхних отделах живота | 6 | 9 | 6 |
| Диспепсия | 4 | 12 | 10 |
| Вздутие живота | 2 | 6 | 6 |
| Асцит | - | 9 | 6 |
| Нарушение функции печени | 3 | 9 | 11 |
| Со стороны организма в целом | |||
| Лихорадка | 26 | 13 | 14 |
| Утомляемость | 20 | 13 | 15 |
| Отеки нижних конечностей | 5 | 21 | 16 |
| Боли | 3 | 5 | 7 |
| Отеки | 1 | 11 | 9 |
| Периферические отеки | 1 | 6 | 7 |
| Слабость | 4 | 6 | 6 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |||
| Нейтропения | 24 | 8 | 3 |
| Анемия | 22 | 12 | 15 |
| Тромбоцитопения | 5 | 5 | 5 |
| Лейкопения | 4 | 14 | 7 |
| Инфекционные осложнения | |||
| Кандидоз слизистой оболочки полости рта | 20 | 3 | 3 |
| Фарингит/ назофарингит | 12 | 4 | 8 |
| Синусит | 10 | 3 | - |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 9 | 7 | 7 |
| Грипп | 9 | - | - |
| Пневмония | 7 | 4 | 2 |
| Бронхит | 6 | - | 1 |
| Пневмоцистная пневмония | 6 | - | - |
| Инфекции мочевыводящих путей | 5 | 11 | 9 |
| Со стороны нервной системы | |||
| Головная боль | 18 | 22 | 27 |
| Бессонница | 14 | 20 | 16 |
| Периферическая невропатия | 7 | 1 | 1 |
| Парестезии | 6 | 5 | 5 |
| Тремор | 2 | 28 | 25 |
| Головокружение (кроме вертиго) | 9 | 10 | 6 |
| Депрессия | 9 | 7 | 6 |
| Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки | |||
| Дерматит | 18 | 4 | 5 |
| Ночная потливость | 7 | 3 | 4 |
| Зуд | 6 | 7 | 4 |
| Угри | <1 | 4 | 6 |
| Со стороны дыхательной системы | |||
| Кашель | 16 | 6 | 8 |
| Одышка | 9 | 11 | 10 |
| Продуктивный кашель | 5 | 2 | 2 |
| Выделения из носа | 2 | 4 | 6 |
| Плевральный выпот | <1 | 7 | 8 |
| Со стороны органов чувств | |||
| Отслойка сетчатки | 13 | - | - |
| Нечеткое зрение | 6 | 1 | 4 |
| Со стороны костно-мышечной системы | |||
| Боли в спине | 8 | 20 | 15 |
| Артралгия | 6 | 7 | 7 |
| Судороги в мышцах | 2 | 6 | 11 |
| Боли в конечностях | 3 | 5 | 7 |
| Со стороны мочевыделительной системы | |||
| Почечная недостаточность | 1 | 7 | 12 |
| Дизурия | 2 | 7 | 6 |
| Со стороны иммунной системы | |||
| Реакция отторжения трансплантата | - | 24 | 30 |
| Со стороны обмена веществ | |||
| Анорексия | 5 | 3 | - |
| Кахексия | 5 | - | - |
| Снижение аппетита | 8 | 4 | 5 |
| Дегидратация | 6 | 5 | 6 |
| Снижение массы тела | 9 | 3 | 3 |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | |||
| Гипотензия | 1 | 3 | 8 |
| Гипертензия | 3 | 18 | 15 |
| Лабораторные показатели | |||
| Гиперкалиемия | <1 | 14 | 14 |
| Гипокалиемия | 2 | 8 | 8 |
| Гипомагниемия | <1 | 8 | 8 |
| Гипергликемия | 1 | 6 | 7 |
| Гипофосфатемия | <1 | 9 | 6 |
| Гипокальциемия | <1 | 4 | 6 |
| Гиперкреатининемия | 1 | 10 | 14 |
| Послеоперационные осложнения | |||
| Послеоперационные осложнения | 1 | 12 | 8 |
| Боли в послеоперационном периоде | 2 | 13 | 7 |
| Инфицирование послеоперационной раны | 1 | 11 | 6 |
| Увеличение частоты необходимости дренирования | - | 5 | 9 |
| Плохое заживление послеоперационной раны | <1 | 5 | 6 |
Далее перечислены серьезные нежелательные явления, по мнению компании связанные с приемом препарата Вальцит®, встречавшиеся с частотой <5% в трех клинических исследованиях и не указанные выше.
Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия; потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.
Со стороны мочеполовой системы: снижение клиренса креатинина.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги, психотические расстройства, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация.
Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности к валганцикловиру.
Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) чаще встречается у пациентов с ЦМВ ретинитом (16%), чем у пациентов, получающих валганцикловир (5%) или пероральный ганцикловир (3%) после трансплантации органов (по 100-е сутки посттрансплантационного периода). У пациентов, получающих как валганцикловир, так и ганцикловир перорально после трансплантации органов, по сравнению с пациентами с ЦМВ ретинитом наблюдается более значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов, перенесших трансплантацию органов.
Общий профиль безопасности препарата Вальцит® не меняется при увеличении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов после пересадки почки из группы риска.
Таблица 3. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме препарата Вальцит®.
| Изменения лабораторных показателей | Пациенты с ЦМВ ретинитом | Пациенты после трансплантации солидных органов | |
| Валганцикловир (n=370) | Валганцикловир (n=244) | Ганцикловир перорально (n=126) | |
| % | % | % | |
| Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл) | |||
| <500 | 16 | 5 | 3 |
| 500-<750 | 17 | 3 | 2 |
| 750-<1000 | 17 | 5 | 2 |
| Анемия (гемоглобин г/л) | |||
| <65 | 7 | 1 | 2 |
| 65-<80 | 10 | 5 | 7 |
| 80-<95 | 14 | 31 | 25 |
| Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл) | |||
| <25 000 | 3 | 0 | 2 |
| 25 000-<50 000 | 5 | 1 | 3 |
| 50 000-<10 0000 | 21 | 18 | 21 |
| Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) | |||
| >2.5 | 2 | 14 | 21 |
| >1.5-2.5 | 11 | 45 | 47 |
Опыт применения ганцикловира
Поскольку валганцикловир быстро метаболизируется с образованием ганцикловира, ниже приводятся нежелательные явления, отмеченные при лечении ганцикловиром и не упомянутые выше.
Со стороны пищеварительной системы: холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.
Со стороны организма в целом: астения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, реакция фотосенсибилизации, дрожь, сепсис.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, сухость кожи, потливость, крапивница.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: нарушения сна, амнезия, чувство тревоги, атаксия, кома, сухость во рту, эмоциональные расстройства, гиперкинетический синдром, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях и мышцах, миастенический синдром.
Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение глюкозы в крови, гипопротеинемия.
Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения, изменения в стекловидном теле.
Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия, кровотечения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в т.ч. желудочковые, мигрень, флебит, тахикардия, тромбофлебит глубоких вен, вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.
Опыт постмаркетингового применения препарата
Опыт применения ганцикловира
Ниже приводятся нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе постмаркетингового применения ганцикловира (перорально или в/в), не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинную связь с препаратом. Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, эти побочные реакции могут развиться и при лечении препаратом Вальцит®: анафилакcия, снижение фертильности у мужчин.
Нежелательные явления, описанные при постмаркетинговом применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований препарата Вальцит® и ганцикловира.
Противопоказания
— детский возраст до 12 лет;
— повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата.
Из-за сходного химического строения валганцикловира и ацикловира, валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста (безопасность и эффективность препарата не установлены).
Беременность и лактация
Дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились из-за быстрого и полного преобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных.
Во время лечения препаратом Вальцит® женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции, мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.
Безопасность применения препарата Вальцит® при беременности у человека не установлена. При беременности назначения препарата Вальцит® следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.
Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом, решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.
Особые указания
В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие ганцикловира. Препарат Вальцит® следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того, вероятно, что препарат Вальцит® может временно или необратимо подавлять сперматогенез.
У больных, получающих препарат Вальцит® (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения функции костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л.
В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов. Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата.
При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск.
Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах.
В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.
Применение препарата Вальцит® одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект, может усиливать их токсическое действие.
Биодоступность ганцикловира из препарата Вальцит® в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на препарат Вальцит® в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток препарата Вальцит®, чем рекомендовано.
Правила обращения с препаратом
Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку препарат Вальцит® потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза - их тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии - простой водой.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При лечении препаратом Вальцит® и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, седации, головокружения, атаксии и/или спутанности сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая вождение автотранспорта и работу с машинами и механизмами.
Передозировка
У одного взрослого пациента при применении валганцикловира в течение нескольких дней в дозах не менее чем 10-кратно превышающих рекомендованные с учетом нарушения функции почек (снижение КК) развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.
Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности.
Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.
Передозировка ганцикловира при в/в введении
Поскольку валганцикловир быстро и в значительной с
|
Здесь пока никто не писал. Напишите отзыв первым!
|
 |
 |