Таллитон

Описание лекарственной формы

Таблетки по 6,25 мг: бледно-желтые плоские круглые, с 2-сторонней фаской, с риской на одной стороне и с гравировкой «Е 341» — на другой, без или почти без запаха.

Таблетки по 12,5 мг: бледно-оранжевые плоские круглые с 2-сторонней фаской, с риской на одной стороне и гравировкой «Е 342» — на другой, без или почти без запаха.

Таблетки по 25 мг: белые плоские круглые с 2-сторонней фаской, с риской на одной стороне и гравировкой «Е 343» — на другой, без или почти без запаха.

Характеристика

Карведилол является неизбирательным бета-адреноблокатором с сосудорасширяющими свойствами (за счет блокады альфа₁-адренорецепторов), а также обладает вторичной антиоксидантной активностью.

Активной субстанцией Таллитона^® является рацемическая смесь 2 энантиомеров карведилола.

Состав и форма выпуска

Таблетки	1 табл.
карведилол	6,25 мг
	12,5 мг
	25 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; сахароза; кремния диоксид колоидный безводный; повидон К−25; кросповидон; магния стеарат; красители — ариавит желтый хинолин (таблетки по 6,25 мг), ариавит желтый сансет (таблетки по 12,5 мг)

в блистере 14 табл.; в пачке картонной 1 или 2 блистера или во флаконах темного стекла по 20 или 30 табл.; в пачке картонной 1 флакон.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Подвергается метоболизму при «первом прохождении» через печень, биодоступность составляет примерно 25%. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь.

Фармакокинетика карведилола является линейной (концентрация в плазме крови пропорциональна принятой дозе). Сопутствующий прием пищи не оказывает влияния на биодоступность и C_max, однако может увеличивать T_max.

Карведилол является липофильным соединением, его связывание с белками плазмы крови достигает 98–99%. Кажущийся объем распределения составляет примерно 2 л/кг и в значительной степени увеличивается при циррозе печени.

Метаболизируется преимущественно в печени, первично за счет образования глюкуронидов. Деметилирование и гидроксилирование фенильного кольца приводит к образованию 3 активных метаболитов с бета-адреноблокирующей активностью. 4-гидрокси-метаболит как бета-адреноблокатор в 13 раз активнее карведилола. В то же время активные метаболиты являются более слабыми сосудорасширяющими средствами, а два гидроксикарбазоловых метаболита являются более сильными антиоксидантами по сравнению с исходным соединением. Среднее Т_1/2 карведилола — 6–10 ч, а плазменный клиренс — примерно 590 мл/мин.

Выводится преимущественно с желчью. Карведилол и его метаболиты могут проникать через плаценту, а также выделяются с грудным молоком. Карведилол практически не удаляется из крови при гемодиализе.

У пожилых больных концентрация карведилола в плазме крови на 50% выше, чем у молодых.

Больные с нарушением функции почек: т.к карведилол выводится в основном через ЖКТ, нарушение функции почек не сопровождается его кумуляцией.

Больные с заболеваниями печени: при циррозе печени биодоступность карведилола в 4 раза, а С_max в плазме крови — в 5 раз выше, чем в норме.

Фармакодинамика

Как сосудорасширяющее средство карведилол уменьшает периферическое сосудистое сопротивление, а как бета-адреноблокатор он угнетает ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Карведилол снижает активность ренина в плазме крови, поэтому во время его применения задержка жидкости в организме является редким феноменом.

Карведилол, являясь конкурентным блокатором бета-адренорецепторов, обладает отрицательным хроно-, дромо-, батмо- и инотропным эффектом. Препарат замедляет проводимость в AV узле. Карведилол лишен внутренней симпатомиметической активности, оказывает мембраностабилизирующий эффект.

Совокупность сосудорасширяющих и бета-адреноблокирующих свойств карведилола проявляется следующими клиническими эффектами.

При назначении препарата при артериальной гипертензии его антигипертензивный эффект не сопровождается повышением общего периферического сопротивления, как в случае использования других бета-адреноблокаторов. Карведилол незначительно снижает ЧСС, однако перфузия почек и их функция остаются неизменными. Поскольку периферическое кровообращение также не изменяется, ощущение похолодания конечностей при применении карведилола наблюдается редко, в отличии от применения бета-адреноблокаторов без сосудорасширяющей активности.

Антигипертензивный эффект развивается быстро — через 2–3 ч после однократного введения и продолжается 24 ч. При продолжительном лечении максимальный эффект отмечается через 3–4 нед.

При ишемической болезни сердца карведилол обладает антиишемическим и антиангинальным эффектами, которые сохраняются при продолжительном лечении. Исследования гемодинамики показали, что карведилол снижает пред- и постнагрузку на сердце.

Благоприятный эффект карведилола на гемодинамику сердца, фракцию выброса левого желудочка наблюдается как при дилатационной кардиомиопатии, так и при ишемической форме сердечной недостаточности. При сердечной недостаточности карведилол уменьшает конечно-систолический и конечно-диастолический объем, а также периферическое и легочное сосудистое сопротивление. Фракция выброса и сердечный индекс при нормальной функции сердца не изменяются.

В случае нарушения функции левого желудочка альфа₁-адреноблокирующее действие карведилола приводит к расширению артериальных и, в меньшей степени, венозных сосудов. В клинических исследованиях было установлено, что при дополнительном назначении на фоне принимаемых сердечных гликозидов, ингибиторов АПФ и диуретиков карведилол уменьшает показатель смертности, замедляет прогрессирование болезни и улучшает общее состояние больного независимо от тяжести заболевания.

Во время лечения карведилолом соотношение холестерина ЛПВП/ЛПНП не изменяется.

Показания

Артериальная гипертензия — в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами; стабильная стенокардия; хроническая сердечная недостаточность II и IV класса по NYHA, в комбинации с диуретиками, дигоксином или ингибиторами АПФ (NYHA-II: у больных в этой стадии в покое симптомов нет, умеренная физическая нагрузка сопровождается усталостью, сердцебиением и затруднением дыхания (короткий вдох); NYHA-IV: наличие симптомов сердечной недостаточности в покое, небольшая физическая нагрузка резко усиливает симптомы, указанные выше).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, нарушения проводимости (синдром слабости синусного узла, синоатриальная блокада, AV блокада II–III степени), за исключением больных с искусственным водителем ритма; выраженная брадикардия (ЧСС меньше 50 уд./мин), артериальная гипотензия (сАД меньше 85 мм рт. ст.), кардиогенный шок, бронхиальная астма, тяжелые нарушения функции печени, метаболический ацидоз, детский возраст до 18 лет (из-за недостаточного клинического опыта применения), совместное в/в введение верапамила, дилтиазема или других противоаритмических средств (особенно противоаритмических средств I класса).

С осторожностью применять при хронических обструктивных болезнях легких, стенокардии Принцметала, сахарном диабете, гипогликемии, тиреотоксикозе, феохромоцитоме (только стабилизированная назначением альфа-адреноблокаторов), окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, AV блокаде I степени, нестабильной стенокардии, псориазе, нарушениях функции почек, депрессии, миастении, при лечении альфа₁-адреноблокаторами или альфа₂-адреномиметиками, при совместном применении ингибиторов МАО.

Способ применения и дозы

Внутрь, таблетки следует проглатывать целиком и запивать достаточным количеством жидкости.

При эссенциальной гипертонии: рекомендуемая начальная доза — 12,5 мг Таллитона^® 1 раз в день в течение 2 дней (1 табл. 12,5 мг утром или по 1 табл. 6,25 мг 2 раза в день — утром и вечером). Рекомендуемая поддерживающая доза — 25 мг Таллитона^® (1 табл. 25 мг утром или по 1 табл. 12,5 мг 2 раза в день — утром и вечером).

В случае неудовлетворительного результата, но не ранее 14 дня лечения, дозу можно увеличить до максимальной — 50 мг в день (по 1 табл. 25 мг 2 раза в день — утром и вечером).

Максимальная разовая доза — 25 мг, суточная доза не должна превышать 50 мг.

Хроническая стабильная стенокардия: рекомендуемая начальная доза — по 12,5 мг 2 раза в день (утром и вечером) в течение 2 первых дней. Рекомендуемая поддерживающая доза — 25 мг 2 раза в день (утром и вечером). В случае неудовлетворительного результата, но не ранее 14 дня лечения, дозу можно увеличить до максимальной — по 50 мг 2 раза в день (2 табл. 25 мг утром и 2 табл. вечером).

Хроническая сердечная недостаточность: дозу следует подбирать индивидуально, во время увеличения дозы проводить тщательное мониторирование. Следует наблюдать за состоянием больного в течение 2–3 ч после первого приема или после первой увеличенной дозы. Дополнительное применение Таллитона^® требует стабильного клинического состояния. Доза и назначение таких ЛС, как дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, должны быть зафиксированы до назначения Таллитона^®. Больные должны принимать таблетки во время еды (для уменьшения риска ортостатической гипотензии).

Рекомендуемая начальная доза — 3,125 мг 2 раза в день в течение 14 дней (1/2 табл. 6,25 мг утром и вечером). Если лечение переносится пациентом хорошо и есть необходимость, дозу можно увеличить до 6,25 мг 2 раза в день (1 табл. 6,25 мг утром и 1 — вечером). Возможно последующее увеличение дозы до 12,5 мг 2 раза в день (1 табл. 12,5 мг утром и вечером), затем до 25 мг 2 раза в день (по 1 табл. 25 мг утром и вечером). Больным назначают максимально переносимую дозу. Максимальная рекомендуемая доза — по 25 мг 2 раза в день (1 табл. 25 мг утром и 1 — вечером, для больных с массой тела до 85 кг и по 50 мг дважды в день (2 табл. по 25 мг утром и 2 — вечером) для больных с массой тела более 85 кг. Больным с сердечной недостаточностью с целью предотвращения ортостатической гипотензии рекомендуется принимать препарат во время еды.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение Таллитона^® во время беременности и в период кормления новорожденных грудью не рекомендуется из-за недостатка соответствующих клинических данных. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие

Следует с осторожностью применять одновременно:

- со средствами, истощающими запасы катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО), т.к. возможна тяжелая брадикардия и артериальная гипотензия;

- с БКК (верапамил, дилтиазем) и противоаритмическими средствами (особенно I класса), т.к. они могут провоцировать выраженную артериальную гипотензию и сердечную недостаточность. В/в введение этих препаратов совместно с приемом карведилола противопоказано.

- с альфа- и бета-адреномиметиками (из-за возможности возникновения гипертензии, выраженной рефлекторной брадикардии и асистолии, а также уменьшения бета-адреноблокирующего действия карведилола);

- клонидин и карведилол могут усиливать способность друг друга снижать АД и ЧСС. При совместном применении отмена должна производиться постепенно: сначала исключается карведилол, затем, через несколько дней, может быть постепенно прекращен прием клонидина;

- с дигоксином (замедляется AV проводимость);

- с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь (из-за увеличения гипотензивного действия и маскировки симптомов гипогликемии);

- с нитратами и гипотензивными средствами (клонидин, гуанетидин, альфа-метилдофа, гуанфацин и др.) — из-за усиления гипотензивного действия и снижения ЧСС;

- со средствами для наркоза (из-за их отрицательного инотропного действия и гипотензивного эффекта);

- со средствами, влияющими на ЦНС (снотворные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты и этиловый спирт) — из-за возможности взаимного усиления эффектов;

- с НПВС (из-за уменьшения гипотензивного действия вследствие снижения продукции ПГ);

- с эрготамином (необходимо принимать во внимание сосудосуживающее действие эрготамина);

- с производными ксантина (аминофиллин, теофиллин) — из-за уменьшения бета-адреноблокирующего действия.

Поскольку карведилол подвергается окислительному метаболизму, его фармакокинетика может измениться при индукции или угнетении ферментной системы цитохрома P450, поэтому следует учитывать влияние:

- рифампицина (происходит 70% снижение концентрации карведилола в сыворотке крови);

- барбитуратов (снижают действие карведилола);

- ингибиторов изоэнзима CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин, пропафенон; можно предположить повышение концентрации R(+) энантиомера карведилола);

- циметидина (увеличивает биодоступность карведилола на 30%).

Карведилол задерживает метаболизм циклоспорина, увеличивает концентрацию дигоксина в плазме крови.

Передозировка

Симптомы: тяжелая артериальная гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца.

Лечение: промывание желудка или назначение рвотных средств, если они проводятся в течение нескольких часов после приема препарата. Необходимо придать возвышенное положение нижним конечностям больного. Бета-адреноблокирующий эффект устраняется орципреналином или изопреналином 0,5–1 мг в/в и/или глюкагоном в дозе 1–5 мг (максимальная доза 10 мг).

Тяжелая гипотензия лечится парентеральным введением жидкости и введением адреналина в дозе 5–10 мкг (или его в/в инфузия со скоростью 5 мкг/мин).

Для лечения чрезмерной брадикардии назначают в/в атропин в дозе 0,5–2 мг. Для поддержания сердечной деятельности: глюкагон – 1–10 мг в/в быстро за 30 с, после чего проводится постоянная инфузия из расчета 2–5 мг/час.

Если преобладает периферическое сосудорасширяющее действие (теплые конечности, помимо значительной гипотензии), необходимо назначить норадреналин в повторных дозах по 5–10 мкг или в виде инфузии — 5 мкг/мин.

Для купирования бронхоспазма назначают бета-адреномиметики (в виде аэрозоля или в/в) или аминофиллин в/в.

Если развиваются судороги, рекомендуется медленное введение диазепама или клоназепама.

В тяжелых случаях интоксикации, когда доминируют симптомы шока, лечение антидотами должно продолжаться, пока не стабилизируется состояние больного, с учетом T_1/2 карведилола (6–10 ч).

Меры предосторожности

Больные с тяжелой сердечной недостаточностью (больше III степени по NYHA), с нарушенным электролитным балансом, с пониженным уровнем АД (менее 100 мм рт. ст.) или в пожилом возрасте должны находиться под пристальным медицинским наблюдением в течение 2 ч после приема первой дозы или после приема первой увеличенной дозы, в связи с риском развития внезапного падения АД, ортостатической гипотензии и синкопе. Опасность этих осложнений может быть уменьшена при назначении препарата в малых начальных дозах и приема его во время еды.

В начале лечения и при увеличении каждой дозы состояние больных следует контролировать, т.к. возможно обострение сердечной недостаточности. Может развиться задержка жидкости, а в связи с сосудорасширяющим действием — артериальная гипотензия и вялость. При задержке жидкости следует повысить дозы диуретиков, кроме того, может потребоваться временное снижение дозы Таллитона^®. В некоторых случаях лечение Таллитоном^® следует временно приостановить.

Дозу препарата необходимо снизить, если у больного отмечается брадикардия (ЧСС менее 55 уд./мин).

Назначение карведилола больным, получающим сердечные гликозиды, диуретики и/или ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности, требует особой осторожности.

У больных с сердечной недостаточностью, если у них исходное сАД менее 100 мм рт. ст. или имеются сопутствующие заболевания — ишемическая болезнь сердца, поражение периферических сосудов или нарушения функции почек, следует чаще проверять состояние мочевыделительной системы, т.к. лечение может повлиять на функцию почек (обычно временно). Если отмечается угнетение функции почек, доза Таллитона^® должна быть снижена или лечение должно быть прекращено.

У больных стенокардией Принцметала неизбирательные бета-адреноблокаторы могут вызвать боль в груди (альфа₁-адреноблокирующий эффект может предупреждать это действие). Назначение препарата при нестабильной стенокардии, а также при AV блокаде I степени, требует внимания, частой регистрации ЭКГ и тщательного врачебного наблюдения за больным.

Лечение больных с заболеванием периферических артерий требует внимания и осторожности.

Как и другие бета-адреноблокаторы, карведилол может маскировать симптомы гипогликемии и неблагоприятно влиять на углеводный обмен. В соответствии с этим лечение карведилолом больных сахарным диабетом требует специального внимания и более частого измерения содержания сахара в крови.

Карведилол может маскировать симптомы гиперфункции щитовидной железы. При внезапной отмене препарата вероятно усиление тиреотоксикоза и возможен тиреотоксический криз.

Лечение Таллитоном^® больных с установленной феохромоцитомой не следует начинать до соответствующей терапевтической блокады альфа-адренорецепторов.

Лечение Таллитоном^® больных псориазом требует оценки польза/риск, т.к. карведилол может усилить заболевание или спровоцировать появление симптомов.

Каждая таблетка Таллитона^® содержит 50 мг лактозы. Это количество необходимо принимать во внимание при недостаточности лактазы, галактоземии и синдроме нарушения всасывания глюкозы/галактозы.

Каждая таблетка Таллитона^® содержит 12,5 мг сахарозы. Это может иметь значение при сахарном диабете, наследственной непереносимости фруктозы, нарушении усвоения глюкозы/галактозы или при дефиците сахаразы/изомальтазы.

Прекращать лечение следует постепенно, уменьшая дозу.

Больных, использующих контактные линзы, следует предупредить, что карведилол уменьшает продукцию слезной жидкости.

В начале лечения Таллитоном^® больные могут испытывать головокружение, усталость, в этом случае они должны воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В дальнейшем определение безопасной дозы осуществляется индивидуально.

Побочные действия

В рекомендуемых дозах препарат обычно хорошо переносится.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, синкопальное состояние, головокружение, усталость; редко — подавленное настроение, нарушение сна, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, брадикардия, выраженное снижение АД, приступы стенокардии; редко — нарушения периферического кровообращения (холодные конечности), «перемежающаяся» хромота или синдром Рейно, периферические отеки, AV блокада, прогрессирование сердечной недостаточности.

Со стороны органов дыхания: одышка, бронхоспазм; редко — заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, тошнота, диарея, боли в животе; редко — запор, рвота, увеличение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи: аллергическая экзантема, крапивница, зуд, обострение псориатических высыпаний; очень редко — анафилактоидные реакции.

Со стороны крови: лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: редко — боли в конечностях, уменьшение продукции слезной жидкости, раздражение глаз, расстройства мочеиспускания, нарушение функции почек, гриппоподобный синдром.