Таксол

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный или слегка желтоватый неводный вязкий раствор. Перед в/в введением препарат разбавляется соответствующим раствором для парентерального применения.

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 27.05.2001, пр. №7

Состав. В 1 мл концентрата содержится: паклитаксел — 6 мг, кремафор EL (полиоксиэтилированное касторовое масло) — 527 мг, безводный спирт — 49,7% (по объему).

Описание. Таксол представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтоватый неводный вязкий раствор. Перед в/в введением препарат разбавляется соответствующим раствором для парентерального применения.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Действующим веществом препарата Таксол является паклитаксел — химиотерапевтический препарат, стимулирующий сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирующий микротрубочки за счет подавления деполимеризации, что нарушает нормальный процесс динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика. Концентрация паклитаксела в плазме крови после в/в введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 и 175 мг/м² на протяжении 3 и 24 ч. При продолжительности инфузии в течение 3 ч фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретала нелинейный характер. При увеличении дозы препарата Таксол на 30% (от 135 до 175 мг/м² ) С_max и AUC увеличивались на 75 и 81% соответственно.

При множественных курсах лечения не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Исследования in vitro показывают, что 89–98% препарата находится в связанном состоянии. Циметидин, ранитидин, дексаметазон или дифенгидрамин не влияют на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека не исследован до конца. От 1,3 до 12,6% введенной дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Возможно, что основным механизмом метаболизма паклитаксела является биотрансформация в печени и выделение с желчью. Влияние нарушения функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трехчасовой инфузии формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, свидетельствуют о том, что диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма.

Показания к применению. Таксол применяется при следующих заболеваниях:

Рак яичников:

— терапия 1-й линии в комбинации с цисплатином у больных с распространенным метастатическим процессом или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;

— терапия 2-й линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

Рак молочной железы:

— адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;

— терапия 1-й линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда;

— терапия 2-й линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого:

— в качестве терапии 1-й линии в комбинации с цисплатином или в монотерапии для лечения немелкоклеточного рака легкого у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши:

— в качестве терапии 2-й линии саркомы Капоши, развившейся у больных СПИДом.

Дозировки и метод применения. Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов H₂-гистаминовых рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Таксол, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в за 30–60 мин до введения препарата Таксол и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30–60 мин до введения препарата Таксол.

Рак яичников

— больным, которым ранее химиотерапия не проводилась (1-я линия), рекомендованная доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² путем 3-часовой в/в инфузии или 135 мг/м² путем 24-часовой инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м², интервал между курсами лечения должен составлять 3 нед;

— больным, которым ранее проводилась химиотерапия (2-я линия), Таксол рекомендуется использовать в режиме монотерапии в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Рак молочной железы

— адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Таксол вводится в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии. Всего рекомендуется проведение 4-х курсов терапии с интервалом 3 нед;

— терапия 1-й линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии — 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед;

— терапия 2-й линии для лечения больных с метастазирующим заболеванием после комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата, — 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Немелкоклеточный рак легких

— в режиме комбинированной терапии рекомендованная доза препарата составляет 175 мг/м² путем 3-часовой в/в инфузии или 135 мг/м² путем 24-часовой инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м², интервал между курсами лечения должен составлять 3 нед;

— в режиме монотерапии рекомендованная доза препарата составляет от 175 мг/м² до 225 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

У больных с солидными опухолями введение препарата Таксол не следует повторять до тех пор, пока число нейтрофилов не составит, по крайней мере, 1,5·10⁹/л, а тромбоцитов, по крайней мере, — 100·10⁹/л. Больным с выраженной нейтропенией (число нейтрофилов меньше 0,5·10⁹/л в течение 7 дней или более длительного времени) или с тяжелой формой периферической нейропатии в ходе последующих курсов дозу следует снизить на 20%.

Саркома Капоши у больных СПИДом

— терапия 2-й линии — рекомендованная доза препарата Таксол составляет 135 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед или 100 мг/м² в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 нед.

В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с развивающейся формой СПИДа, рекомендуется:

1) уменьшить пероральную дозу дексаметазона (одного из 3 компонентов премедикации) до 10 мг;

2) вводить Таксол только при содержании нейтрофилов не менее 1·10⁹/л;

3) больным с тяжелой нейтропенией (менее 0,5·10⁹/л в течение недели и более) при последующих курсах уменьшить дозу препарата Таксол на 20%;

4) по клиническим показаниям одновременно применять гемопоэтический фактор роста (G-CSF).

Меры предосторожности при работе с препаратом. При работе с препаратом Таксол, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для вливания должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует принимать меры предосторожности во избежание контакта с кожей и слизистыми оболочками. При попадании на слизистые оболочки тщательно промыть их водой, при попадании на кожу промыть кожу водой с мылом.

Подготовка к в/в введению. Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Таксол, может вызывать экстракцию ДЭГП (ди−2-гексилфталата) из пластифицированных ПВХ контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому, при приготовлении, хранении и введении препарата Таксол следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Перед введением Таксол разбавляют до концентрации 0,31,2 мг/мл 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором глюкозы для инъекций, 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера для инъекций. Приготовленные растворы стабильны в течение не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при комнатной температуре (приблизительно 25 °C) в условиях комнатного освещения. Разбавленные растворы не следует помещать в холодильник.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

Таксол следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 мкм). Во время моделированного введения раствора через трубку для в/в вливания со встроенным фильтром заметной потери активности не наблюдалось.

Побочные действия. При использовании комбинации препарата Таксол с препаратами платины не было отмечено каких-либо существенных в клиническом отношении изменений профиля безопасности препарата по сравнению с его использованием в виде монотерапии.

Со стороны костно-мозгового кроветворения: подавление функции костного мозга было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата Таксол.

Нейтропения, зависящая в меньшей степени от дозы препарата и в большей — от продолжительности инфузии, наблюдается у 90% больных. Выраженная нейтропения (менее 0,5·10⁹/л) наблюдается приблизительно у половины пациентов, при этом у трети она сопровождается повышением температуры. Инфекционные осложнения отмечались у 30% больных. Летальный исход зарегистрирован у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония и перитонит.

Тромбоцитопения зафиксирована у 20% больных. У 7% больных минимальное содержание тромбоцитов снижалось до уровня менее 50·10⁹/л.

Анемия наблюдалась у 78% больных, но имела тяжелый характер (гемоглобин менее 80 г/л) только у 16% больных. Частота и тяжесть анемии зависели от исходного уровня гемоглобина и не зависели от дозы и режима введения препарата Таксол.

У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, угнетение костномозгового кроветворения, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать более часто и иметь более тяжелое течение. Поэтому таким больным требуются более низкие дозы и поддерживающая терапия.

Реакции повышенной чувствительности: частота и тяжесть реакций повышенной чувствительности не зависели от дозы или режима введения препарата. Выраженные реакции повышенной чувствительности (артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилататоров, или генерализованная крапивница) отмечались менее чем в 1% случаев. У 41% больных наблюдались незначительные реакции повышенной чувствительности, в основном проявлявшиеся в виде приливов, сыпи, артериальной гипотензии, одышки, тахикардии и артериальной гипертензии, которые не требовали терапевтического вмешательства и не мешали продолжению лечения препаратом Таксол. Сообщалось также о единичных случаях озноба и болях в спине, которые также были отнесены к реакциям повышенной чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия или гипертензия и брадикардия обычно отмечаются во время введения препарата. Выраженность этих симптомов обычно была незначительной, терапевтического вмешательства не требовалось. Во время первого часа инфузии Таксола рекомендован частый контроль за жизненно важными функциями организма. В ходе клинических испытаний также наблюдались отклонения на ЭКГ. В большинстве случаев не было какой-либо четкой связи между применением препарата Таксол и изменениями на ЭКГ, и указанные изменения или не были клинически значимыми, или имели минимальное клиническое значение. У 1 больного (менее 1%) во время лечения препаратом Таксол была зарегистрирована артериальная гипертензия. Кроме того, у 2 больных (менее 1%) наблюдались серьезные тромботические эпизоды (тромбоз сосудов верхней конечности и тромбофлебит). Клинически значимые нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (гипотензия на фоне септического шока, кардиомиопатия и тахикардия на фоне лихорадки) отмечались менее чем у 1% больных. На ранних стадиях клинических испытаний, проводившихся с различными дозировками и схемами вливания препарата, у 2% больных отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, вероятно связанные с препаратом Таксол, и включавшие асимптоматическую желудочковую тахикардию, тахикардию в сочетании с бигеминией, AV блокаду и обморок.

Со стороны дыхательной системы: в редких случаях сообщалось об интерстициальной пневмонии, легочном фиброзе и эмболии легочной артерии, а также о лучевом пневмоните у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, наблюдалась у 60% больных, в тяжелой форме у 3% больных, и только в 1% случаев служила причиной отмены препарата. Частота периферической нейропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозы препарата Таксол. Сенсорная симптоматика обычно улучшалась или разрешалась в пределах нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующие нейропатии вследствие ранее проводившегося лечения не являются противопоказанием для лечения препаратом Таксол.

Сообщалось о судорожных припадках типа grand mal, изменениях со стороны зрения, атаксии, энцефалопатии, нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия или миалгия отмечались у 60% больных и носили тяжелый характер у 8% больных. Обычно симптомы носили транзиторный характер, появлялись через 2–3 дня после введения препарата Таксол и прекращались в течение нескольких дней.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота/понос и мукозиты отмечались у 52%, 38% и 31% больных соответственно и носили легкий или умеренный характер. Кроме того, отмечались явления непроходимости или перфорации кишечника, нейтропенического энтероколита (тифлита), тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит).

Со стороны функции печени: увеличение значений АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови наблюдалось у 19%, 22% и 7% больных соответственно. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения.

Со стороны мочеполовой системы: у пяти больных саркомой Капоши при лечении препаратом Таксол развились явления почечной токсичности III или IV степени тяжести. Одному больному с подозрением на ВИЧ-ассоциированную нефропатию IV степени потребовалось прекращение лечения. У остальных больных отмечалась почечная недостаточность с обратимыми повышениями уровня сывороточного креатинина.

Реакции в месте в/в инъекции: возможны местные отеки, болевые ощущения, эритема, индурация; эпизодически экстравазация может вызывать целлюлиты. Также может отмечаться пигментация кожи. В настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, неизвестны.

Со стороны кожных покровов: алопеция наблюдалась почти у всех больных. Нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа встречались редко (2%). Наблюдались транзиторные кожные изменения в связи с повышенной чувствительностью к препарату Таксол, макуло-папулезная сыпь и зуд.

Прочие побочные реакции: астения и общее недомогание.

Противопоказания. Таксол противопоказан больным, у которых в истории болезни отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности на паклитаксел или любой другой компонент, входящий в состав препарата, особенно полиоксиэтилированное касторовое масло.

Таксол противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Таксол нельзя применять у больных с солидными опухолями при исходном содержании нейтрофилов менее 1,5·10⁹/л, а также у больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, при исходном (или зарегистрированном в процессе лечения) содержании нейтрофилов менее 1·10⁹/л.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Циметидин. Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. Цисплатин. По данным клинических исследований более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% наблюдались при введении препарата Таксол после введения цисплатина по сравнению с обратной последовательностью введения (Таксол перед цисплатином).

Субстраты, индукторы, ингибиторы цитохрома Р450, 2С8 и 3А4. Метаболизм паклитаксела катализируется изоэнзимами цитохрома Р450 CYP2C8 и CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Таксол и известных субстратов или ингибиторов этих изоэнзимов. Было показано, что метаболизм паклитаксела in vitro подавляется такими препаратами, как кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, дексаметазон, циклоспорин, тенипозид, этопозид и винкристин. Однако, использованные в экспериментах концентрации превышали обнаруживаемые in vivo после введения нормальных терапевтических доз. Тестостерон, 17альфа-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин, специфический ингибитор CYP2C8, также подавляли образование 6альфа-гидроксипаклитаксела in vitro. В результате взаимодействия с субстратами, индукторами или ингибиторами CYP2C8 и/или CYP3A4 фармакокинетика паклитаксела in vivo также может быть изменена.

Доксорубицин. При применении Таксола в комбинации с доксорубицином отмечались побочные эффекты, связанные с последовательностью введения этих препаратов. При введении препарата Таксол перед введением доксорубицина (Таксол вводился в течение 24 ч, доксорубицин — в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. При применении Таксола в комбинации с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в сыворотке. Однако при струйном введении доксорубицина и введении препарата Таксол в течении 3 ч каких-либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов, не отмечалось.

Передозировка. Противоядия для применения в случае передозировки препарата Таксол неизвестны. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит.

Меры предосторожности и предупреждения. Таксол следует применять под руководством врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Если Таксол используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Таксол, а затем цисплатин.

Выраженные реакции повышенной чувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующей принятия терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались примерно у 2% больных, получавших Таксол после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы представляют собой гистаминопосредованные реакции. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Таксол следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо через короткие промежутки времени определять содержание форменных элементов крови. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня не менее 1,5·10⁹/л (не менее 1·10⁹/л при саркоме Капоши). При развитии тяжелой нейтропении (менее 0,5·10⁹/л) дозу препарата Таксол в последующих курсах рекомендуется снижать на 20%.

Тяжелые нарушения сердечной проводимости отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости в ходе лечения препаратом Таксол необходимо назначить соответствующее лечение, а при последующем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функций сердца. Остальным больным рекомендуется проводить наблюдение за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения препарата Таксол.

Периферическая нейропатия развивается часто и обычно носит умеренный характер. В случаях выраженной периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу препарата Таксол рекомендуется снизить на 20%.

Применение в педиатрии: безопасность и эффективность препарата Таксол у детей не установлена.

Форма выпуска. одноразовые флаконы по 30 мг в отдельных картонных коробках;

одноразовые флаконы по 30 мг, каждый в отдельной картонной коробке, по 10 шт. в упаковке; одноразовые флаконы по 100 мг в отдельных картонных коробках.

Условия хранения. Препарат в оригинальной упаковке хранить при температуре 15–30 °C в защищенном от света месте. При хранении невскрытых флаконов в холодильнике может наблюдаться выпадение осадка, который растворяется при согревании до комнатной температуры при незначительном перемешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат во флаконе остается мутным, или наблюдается нерастворимый осадок, препарат выбрасывают. Замораживание не влияет на качество препарата. Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности. 2 года. Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек. По рецепту врача.

Производитель. Бристол Майерс Сквибб, Италия.

Особые указания

При работе с Таксолом, как и с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для вливания должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует принимать меры предосторожности во избежание контакта с кожей и слизистыми оболочками. При попадании на слизистые оболочки — промыть их водой, при попадании на кожу — водой с мылом.

При приготовлении, хранении и введении Таксола следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Приготовленные растворы стабильны не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при температуре приблизительно 25 °C в условиях комнатного освещения. Разбавленные растворы не следует помещать в холодильник.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 мл
паклитаксел	6 мг
кремафор EL (полиоксиэтилированное касторовое масло)	527 мг
безводный спирт (по объему)	49,7%

во флаконах по 30 мг или 100 мг; в коробке 1 шт.

Фармакокинетика

Концентрация паклитаксела в плазме крови после в/в введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 и 175 мг/м² на протяжении 3 и 24 ч. При инфузии в течение 3 ч фармакокинетика с повышением дозы приобретала нелинейный характер. При увеличении дозы на 30% (от 135 до 175 мг/м² ) С_max и AUC_0-∞ повышались на 75 и 81% соответственно.

При множественных курсах лечения не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Исследования in vitro показывают, что 89–98% препарата находится в связанном состоянии. Циметидин, ранитидин, дексаметазон или дифенгидрамин не влияют на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм у человека не исследован до конца. От 1,3 до 12,6% введенной дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. T_1/2 составляет 3–52,7 ч. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Возможно, основным механизмом метаболизма является биотрансформация в печени и выделение с желчью. Влияние нарушения функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трехчасовой инфузии формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, свидетельствуют о том, что диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма.

Фармакодинамика

Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счет подавления деполимеризации, что нарушает нормальный процесс динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных «звезд» микротрубочек во время митоза.

Показания

Рак яичников: терапия 1-й линии (в комбинации с цисплатином) у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии и терапия 2-й линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

Рак молочной железы: адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;

терапия 1-й линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда; терапия 2-й линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда.

Немелкоклеточный рак легкого: терапия 1-й линии в комбинации с цисплатином или в монотерапии для лечения больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии с возможностью излечения.

Саркома Капоши у больных СПИДом: терапия 2-й линии.

Противопоказания

Тяжелые реакции гиперчувствительности на паклитаксел или любой другой компонент, входящий в состав препарата, особенно полиоксиэтилированное касторовое масло; при беременности и в период кормления грудью, у больных с солидными опухолями при исходном содержании нейтрофилов менее 1500/мм³, а также у больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, при исходном (или зарегистрированном в процессе лечения) содержании нейтрофилов менее 1000/мм³.

Способ применения и дозы

В/в, капельно (исходный раствор препарата разбавляют до концентрации 0,3–1,2 мг/мл 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором глюкозы для инъекций, 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера для инъекций). Режим дозирования индивидуален. Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов H₂-гистаминовых рецепторов, например: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения Таксола^®, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в за 30–60 мин до его введения и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30–60 мин до его введения.

Рак яичников:

— больным, которым ранее химиотерапия не проводилась (1-я линия), рекомендованная доза Таксола^® составляет 175 мг/м² путем 3-часовой в/в инфузии или 135 мг/м² путем 24-часовой инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м², интервал между курсами лечения должен составлять 3 нед;

— больным, которым ранее проводилась химиотерапия (2-я линия), Таксол^® рекомендуется использовать в режиме монотерапии в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Рак молочной железы:

— адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Таксол^® вводится в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии. Всего рекомендуется проведение 4 курсов терапии с интервалом 3 нед;

— терапия 1-й линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии — 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед;

— терапия второй линии для лечения больных с метастазирующим заболеванием после комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата, — 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Немелкоклеточный рак легких:

— в режиме комбинированной терапии рекомендованная доза препарата составляет 175 мг/м² путем 3-часовой в/в инфузии или 135 мг/м² путем 24-часовой инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м², интервал между курсами лечения должен составлять 3 нед;

— в режиме монотерапии рекомендованная доза препарата составляет от 175 мг/м² до 225 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

У больных с солидными опухолями введение паклитаксела не следует повторять до тех пор, пока число нейтрофилов не составит, по крайней мере, 1500/мм³, а тромбоцитов — по крайней мере, 100000/мм³ крови. Больным с выраженной нейтропенией (число нейтрофилов меньше 500/мм³ в течение 7 дней или более длительного времени) или с тяжелой формой периферической нейропатии в ходе последующих курсов дозу следует снизить на 20%.

Саркома Капоши у больных СПИДом:

— терапия 2-й линии — рекомендованная доза Таксола^® составляет 135 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед или 100 мг/м² в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 нед.

В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с развивающейся формой СПИДа, рекомендуется:

1) уменьшить пероральную дозу дексаметазона (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг;

2) вводить Таксол^® только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мм³ крови;

3) больным с тяжелой нейтропенией (менее 500 клеток/мм³ крови в течение недели и более) при последующих курсах уменьшить дозу Таксола^® на 20%;

4) по клиническим показаниям одновременно применять гемопоэтический фактор роста (Г-КСФ).

Взаимодействие

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. По данным клинических исследований, более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% наблюдались при введении препарата Таксол^® после введения цисплатина по сравнению с обратной последовательностью введения (Таксол^® перед цисплатином).

Метаболизм паклитаксела катализируется изоэнзимами цитохрома Р450 CYP2C8 и CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Таксол^® и известных субстратов или ингибиторов этих изоэнзимов. Было показано, что метаболизм паклитаксела in vitro подавляется такими препаратами, как кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, дексаметазон, циклоспорин, тенипозид, этопозид и винкристин. Однако использованные в экспериментах концентрации превышали обнаруживаемые in vivo после введения нормальных терапевтических доз. Тестостерон, 17альфа-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин, специфический ингибитор CYP2C8 — также подавляли образование 6альфа-гидроксипаклитаксела in vitro. В результате взаимодействия с субстратами, индукторами или ингибиторами CYP2C8 и/или CYP3A4 фармакокинетика паклитаксела in vivo также может быть изменена.

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином отмечались побочные эффекты, связанные с последовательностью введения этих препаратов. При введении первым препарата Таксол^® (Таксол^® вводился в течение 24 ч, доксорубицин — в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. При применении Таксола^® в комбинации с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в сыворотке. Однако при струйном введении доксорубицина и введении препарата Таксол^® в течение 3 ч каких-либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов, не отмечалось.

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность, мукозит.

Противоядия для применения в случае передозировки Таксола^® неизвестны.

Меры предосторожности

Таксол^® следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 мкм). Во время моделированного введения раствора через трубку для в/в вл