Навельбин

Описание лекарственной формы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачный раствор, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Капсулы 20 мг: мягкие желатиновые капсулы (овальные, размер 3), светло-коричневого цвета с надписью «N20» красного цвета.

Капсулы 30 мг: мягкие желатиновые капсулы (продолговатые, размер 4), розового цвета с надписью «N30» красного цвета.

Содержимое капсул — вязкий раствор от светло-желтого до оранжево-желтого цвета.

Характеристика

Относится к группе винка-алкалоидов.

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению

Одобрено ФК МЗ РФ 24.06.1999

Состав. Винорелбина дитартрат 13,85 или 69,25 мг, что соответствует Винорелбина 10 или 50 мг соответственно;

вода для инъекций — q.s.f. 1 или 5 мл.

Характеристика. Полусинтетический алкалоид из растения рода Винка (барвинка).

Описание. Прозрачный водный раствор, бесцветного или бледно-желтого цвета без механических включений.

Фармакологические свойства. Противоопухолевое средство, относящееся к семье винка-алкалоидов.

Фармакодинамика. Оказывает цитостатическое действие, связанное с ингибированием полимеризации тубулина в процессе клеточного митоза. Навельбин блокирует митоз в фазе G₂ — M и вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе. Препарат действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние и на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый Навельбином, выражен слабее, чем у Винкристина.

Фармакокинетика. После в/в введения препарат интенсивно и на продолжительное время захватывается тканями. Связывание с белками плазмы составляет 50–80%. Кинетика препарата в плазме трехфазная. T_1/2 в терминальной фазе составляет 40 ч. Выводится преимущественно с желчью.

Показания к применению. Немелкоклеточный рак легкого; рак молочной железы с метастазами.

Применяется строго по назначению врача во избежание осложнений.

Возможность применения у детей не изучена.

Противопоказания. Беременность. Выраженное нарушение функции печени. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы. Препарат вводится строго в/в.

При монотерапии доза составляет 0,025 — 0,03 г/ м² поверхности тела один раз в неделю.

Препарат разводят в физиологическом растворе (например в 50 мл) и вводят в течение 6–10 мин. После введения вену следует тщательно промыть физиологическим раствором.

При полихимиотерапии доза и частота введения Навельбина зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.

Для пациентов с нарушением функции печени дозу препарата следует уменьшить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось.

Побочное действие. Гематологическая токсичность: гранулоцитопения, анемия.

Нейротоксичность: периферическая: снижение остеосухожильных рефлексов, редко — парестезии. После продолжительного лечения может отмечаться утомляемость нижних конечностей; вегетативная нервная система: парез кишечника, в редких случаях — проявление паралитического илеуса.

Со стороны органов ЖКТ: запор (см. Нейротоксичность), тошнота, реже — рвота.

Со стороны дыхательной системы: возможны — затруднение дыхания, бронхоспазм.

Местные реакции: флебит.

Прочие: алопеция, боль в челюсти.

Мероприятия по предупреждению и лечению побочных эффектов Вводить только в/в. Перед началом вливания следует убедиться в том, что игла находится в просвете вены. При попадании препарата в окружающие ткани возникает боль, раздражение в месте введения. В этом случае следует прекратить вливание и остаток дозы ввести в другую вену.

Соблюдать строгий гематологический контроль, определяя число лейкоцитов, гранулоцитов и уровень гемоглобина. При гранулоцитопении (<1500/мм³) отложить очередную инъекцию до нормализации числа нейтрофилов и наблюдать за больным.

При печеночной недостаточности рекомендуется уменьшить дозу.

При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным.

Избегать случайного попадания препарата в глаза. Если это произошло, следует срочно провести обильное и тщательное промывание глаз.

Не следует применять препарат одновременно с рентгенотерапией, особенно захватывающей область печени.

Передозировка (интоксикация) препаратом. Основное проявление — возникновение острой гранулоцитопении с развитием повышенного риска инфекционных осложнений. Меры помощи: см. выше.

Форма выпуска. Раствор для инъекций во флаконах 10 мг/1 мл. По 10 стеклянных флаконов в упаковке.

Раствор для инъекций во флаконах 50 мг/5 мл. По 10 стеклянных флаконов в упаковке.

Условия хранения. Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C, защищать от действия света. После дополнительного разведения физиологическим раствором срок хранения составляет 24 ч при комнатной температуре и при натуральном освещении.

Условия отпуска из аптек. Отпускается по рецепту врача.

Срок годности. 3 года. Соблюдать дату, указанную на упаковке.

Название изготовителя и импортера Лаборатории Пьер Фабр — Онкология.

Пьер Фабр Медикамент Продакшн.

Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл	1 мл
винорелбина тартрат	13,85 мг
(соответствует винорелбина основанию — 10 мг)
вспомогательные вещества: вода для инъекций — до 1 мл; азот (инертный газ) — q.s.

во флаконах по 1 мл; в упаковке из пенопласта (термоконтейнере) 10 флаконов. По 1 термоконтейнеру в картонной пачке.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/5 мл
винорелбина тартрат	69,25 мг
(соответствует винорелбина основанию — 50 мг)
вспомогательные вещества: вода для инъекций — до 5 мл; азот (инертный газ) — q.s.

во флаконах по 5 мл; в упаковке из пенопласта (термоконтейнере) 10 флаконов. По 1 термоконтейнеру в картонной пачке.

Капсулы	1 капс.
винорелбина тартрат (винорелбина основание)	27,7 (20) мг
	41,55 (30) мг
вспомогательные вещества: этанол безводный; вода очищенная; глицерин; макрогол 400 — q.s.
оболочка капсул: желатин, глицерин 85%, анидрисорб 85/70 (D-сорбитол и 1,4-сорбитан), среднецепочечные триглицериды PHOSAL 53 MST (фосфатидилхолин, глицериды, этанол), железа оксид красный Е172, железа оксид желтый Е171 — q.s.

в упаковке контурной ячейковой (блистере) 1 шт.; в коробке 1 упаковка (блистер).

Фармакокинетика

После в/в введения кинетика в плазме представляет собой трехфазный экспоненциальный процесс, завершающийся медленным выведением с длительной терминальной фазой. Период полувыведения в конечной фазе составляет в среднем 40 ч (27,7–43,6 ч).

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1,5–3 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%. Прием пищи не влияет на степень всасывания.

Связывание с белками плазмы составляет 13,5%. Интенсивно связывается с клетками крови и особенно с тромбоцитами (78%). Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Большие количества определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные — в сердце и в мышцах, минимальные — в жировой ткани и костном мозге. Не проникает через ГЭБ. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме.

Метаболизируется в печени, главным образом, под действием изоформы фермента CYP 3A4, относящегося к системе цитохромов P450. Образует ряд метаболитов, один из них — диацетилвинорелбин, являющийся основным в крови, сохраняет противоопухолевую активность. Выводится преимущественно с желчью.

Фармакокинетика Навельбина, вводимого в дозе 20 мг/м² еженедельно у пациентов с умеренной и выраженной печеночной недостаточностью, не меняется. Фармакокинетика не зависит от возраста пациентов.

Фармакодинамика

Действие Навельбина на молекулярном уровне направлено на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки. Ингибирует полимеризацию тубулина, связывается преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает влияние на аксональные микротрубочки.

Индукция спирализации тубулина под действием Навельбина выражена слабее, чем в случае винкристина.

Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G₂-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы и при последующем митозе.

Показания

Немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных кортикостероидов).

Противопоказания

Гиперчувствительность к винка-алкалоидам или другим составным частям препарата; содержание нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови; содержание тромбоцитов менее 75000 клеток/мкл крови (при в/в введении) и менее 100000 клеток/мкл (при приеме внутрь); тяжелая инфекция (сопутствующая назначению препарата или перенесенная в течение 2 нед); выраженная недостаточность функции печени, не связанная с опухолевым процессом; потребность в постоянной оксигенотерапии (у больных с опухолью легкого); заболевания и состояния, приводящие к снижению всасывания в ЖКТ (для капсул); беременность, период кормления грудью.

С осторожностью использовать при дыхательной недостаточности, угнетении костно-мозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, нейропатии в анамнезе.

Способ применения и дозы

Навельбин применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивитдуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Концентрат. В/в (строго), в виде 6–10-минутной инфузии.

В режиме монотерапии обычная доза — 25–30 мг/м² 1 раз в неделю. Навельбин разводят в физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы (декстрозы) до концентрации 1–2 мг/мл (в среднем — в 50 мл). После введения препарата следует промыть вену физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы (не менее 250 мл).

Для пациентов с площадью поверхности тела ≥2 м² разовая доза Навельбина для в/в введения не должна превышать 60 мг.

Капсулы. Внутрь, целиком, не разжевывая и не рассасывая во рту, запивая водой.

При монотерапии рекомендуемая доза составляет 60 мг/м² 1 раз в неделю. После третьего приема дозу увеличивают до 80 мг/м² 1 раз в неделю. Увеличение дозы с 60 до 80 мг/м² может быть осуществлено, если на протяжении 3 нед приема Навельбина не отмечено нейтропении 4 степени (<500 клеток/мкл), или был 1 эпизод нейтропении 3 степени (<1000 – ≥500 клеток/мкл), и содержание нейтрофилов перед очередным приемом не ниже 1500 клеток/мкл (см. табл. 1).

Таблица 1

Наименьшее содержание нейтрофилов, зафиксированное в течение первых 3 нед приема по 60 мг/м2в неделю	Содержание нейтрофилов, клеток/мкл
	>1000	≥500 и <1000 (1 случай)	≥500 и <1000 (2 случая)	<500
Рекомендуемая доза, начиная с 4 приема	80		60

В случае, если перед приемом препарата в дозе 80 мг/м² отмечена нейтропения 4 степени (<500 клеток/мкл³) или 2 случая нейтропении 3 степени (<1000 – ≥500 клеток/мкл), то в последующие 3 приема следует снизить дозу с 80 до 60 мг/м² в неделю (см. табл. 2).

Таблица 2

Наименьшее содержание нейтрофилов, зафиксированное после начала приема по 80 мг/м2 в неделю	Содержание нейтрофилов, клеток/мкл
	>1000	≥500 и <1000 (1 случай)	≥500 и <1000 (2 случая)	<500
Рекомендуемая доза, начиная со следующего приема	80		60

В том случае, если содержание нейтрофилов не снижалось менее 500 клеток/мкл или не наблюдалось более 1 снижения содержания нейтрофилов в диапазоне 500–1000 клеток/мкл в течение 3 нед приема Навельбина в дозе 60 мг/м² (согласно вышеприведенным рекомендациям), то можно снова увеличить дозу препарата с 60 до 80 мг/м² в неделю.

Рекомендуемые дозы Навельбина в капсулах в зависимости от площади поверхности тела пациента (BSA) приводятся в таблице 3.

Таблица 3

BSA, м2	60 мг/м2	80 мг/м2
	Доза, мг	Доза, мг
0,95–1,0	60	80
1,05–1,14	70	90
1,15–1,24	70	100
1,25–1,34	80	100
1,35–1,44	80	110
1,45–1,54	90	120
1,55–1,64	100	130
1,65–1,74	100	140
1,75–1,84	110	140
1,85–1,94	110	150
≥1,95	120	160

Для пациентов с BSA≥2 м² общая разовая доза Навельбина, принимаемого внутрь, не должна превышать 120 мг в неделю при назначении препарата в дозе 60 мг/м² и 160 мг в неделю при назначении препарата в дозе 80 мг/м².

Применение Навельбина внутрь в дозах 60 и 80 мг/м² соответствует в/в введению препарата в дозах 25 и 30 мг/м².

При полихимиотерапии доза и частота приема препарата (как в/в, так и внутрь) зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.

При снижении содержания нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови или тромбоцитопении <75000 клеток/мкл крови (при в/в введении) или <100000 (при приеме внутрь) очередное введение или прием препарата внутрь откладывают на 1 нед. Если из-за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3 еженедельных введений или приемов препарата, применение Навельбина рекомендуется прекратить.

Коррекция режима дозирования Навельбина при печеночной недостаточности: у больных с выраженной печеночной недостаточностью Навельбин должен назначаться в осторожностью, в дозе, сниженной на 33%.

Дети: безопасность и эффективность Навельбина у детей не изучена.

Пожилые люди: какие-либо специальные инструкции по применению отсутствуют.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие

При одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами, обладающими токсическим действием на костный мозг (независимо от способа введения) возможно усиление побочных эффектов, связанных с миелосупрессией.

При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.

При применении с паклитакселом повышается риск нейротоксичности.

Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. При применении Навельбина после лучевой терапии возможно повторное развитие лучевых реакций.

Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома P450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.

Передозировка

Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление функции костного мозга и проявление нейротоксичности. Специфический антидот неизвестен.

Лечение: госпитализация больного, проведение тщательного контроля за функциями жизненно важных органов. Симптоматическая терапия.

Меры предосторожности

Лечение Навельбином следует проводить под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Необходим тщательный гематологический контроль (лейкоциты, нейтрофилы и тромбоциты) перед каждой очередной инъекцией или приемом внутрь. При содержании нейтрофилов ниже 1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000 клеток/мкл (при в/в введении) и менее 100000 клеток/мкл (при приеме внутрь) рекомендуется отложить введение очередной дозы до восстановления нормального уровня.

При выраженном нарушении функции печени рекомендуется снизить дозы Навельбина на 33%.

При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным.

При появлении признаков нейротоксичности 2 и более степени применение Навельбина следует прекратить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.

При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, остаток дозы следует ввести в другую вену.

В случае появления тошноты или рвоты после приема капсул повторно ту же дозу принимать не следует.

Во время и в течение не менее 3 мес после прекращения лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

В случае попадания препарата в ротовую полость рекомендуется прополоскать рот водой или любым солевым раствором.

При попадании препарата в глаза необходимо обильно и тщательно промыть их водой.

В связи с наличием сорбита, Навельбин не следует использовать у больных с наследственной непереносимостью фруктозы.

Побочные действия

Для обозначения частоты побочных реакций приняты следующие определения: реакции, встречающиеся очень часто (>1/10;) часто (>1/100, <1/10;) иногда (>1/1000, <1/100;) редко (>1/10000, <1/1000;) крайне редко (<1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения, присоединение вторичных инфекций на фоне угнетения костно-мозгового кроветворения; часто — лихорадка (>38 °C) на фоне нейтропении; иногда — сепсис, септицемия; крайне редко — осложненная септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу.

Наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7–10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 5–7 дней. Кумулирования гематотоксичности не отмечено.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактический шок или ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: очень часто — парестезии, гиперестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов; часто — слабость в ногах; иногда — тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — повышение или снижение АД, приливы жара и похолодание конечностей; редко — ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), выраженная гипотония, коллапс; крайне редко — тахикардия, сердцебиение, нарушение сердечного ритма.

Со стороны респираторной системы: иногда — одышка, бронхоспазм; редко — интерстициальная пневмония (при комбинированной терапии с митомицином), острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, стоматит, запор, диарея, преходящее повышение функциональных проб печени (АЛТ, АСТ); редко — панкреатит, повышение уровня билирубина, парез кишечника.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто — алопеция, редко — кожные высыпания.

Местные нарушения: часто — боль/жжение или покраснение в месте инъекции, изменение окраски вены, флебит; при экстравазации — целлюлит, возможен некроз окружающих тканей.

Прочие: часто — повышенная утомляемость, миалгия, артралгия, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в грудной клетке, боль в нижней челюсти и в области опухолевых образований; редко — гипонатриемия; очень редко — геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.