Дакарбазин медак

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 10.07.2003, пр. № 5Б

Состав. В 1 флаконе содержится:

активное вещество: дакарбазина цитрат 100, 200, 500 или 1000 мг.

вспомогательные вещества: лимонная кислота, маннит.

Описание. Белый или слегка желтоватый порошок или пористая (слежавшаяся) масса.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Дакарбазин — это противоопухолевое средство алкилирующего действия, по химическому составу представляющее собой 5-(3,3-диметил−1-триазено)-имидазол−4-карбоксамид.

Препарат становится активным после метаболизма в печени. Предполагают, что существует 3 пути механизма действия дакарбазина — алкилирование за счет ионов карбония, угнетение пуриновых оснований и взаимодействие с SH-группами. Препарат фазонеспецифичен.

Фармакокинетика. C_max в плазме обычно достигается сразу непосредственно после в/в введения препарата. Связывание с белками плазмы очень низкое (около 5%). Проходит через ГЭБ в незначительных количествах. Нет данных о проникновении его в плаценту и материнское молоко.

Выводится препарат из организма двухфазно с начальным T_1/2 около 20 мин и конечным — приблизительно 5 ч, при нарушении функций печени или почек эти показатели составляют приблизительно 55 мин и 7 ч соответственно.

Препарат подвергается диметилированию печеночными микросомальными ферментами с образованием углекислого газа, который выводится с выдыхаемым воздухом и аминоимидазолкарбоксамида, выводящегося с мочой. 40% препарата выводится почками в неизмененном виде, в основном, за счет клубочковой фильтрации.

Показания. Меланома, лимфогранулематоз, саркома мягких тканей (исключая саркому Капоши).

Имеются сообщения об эффективности применения дакарбазина в сочетании с другими цитостатиками при лечении остеогенной саркомы, саркомы матки, мезотелиомы плевры и брюшины, мелкоклеточного рака легких, рака щитовидной железы, карциноида, феохромоцитомы, инсулиномы, нейробластомы и глиом.

Противопоказания. Гиперчувствительность к дакарбазину или любому другому из вспомогательных компонентов препарата; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; тяжелая печеночная или почечная недостаточность; беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), сопутствующая лучевая терапия.

Способ применения и дозы. При выборе доз и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует пользоваться данными специальной литературы. Препарат вводится строго в/в. Дозы до 200 мг/м² вводятся струйно медленно в течение 1–2 мин. Более высокие дозы следует вводить в форме в/в инфузий на протяжении 15–30 мин.

Обычно в качестве монотерапии дакарбазин применяют в дозе 200–250 мг/м² ежедневно в течение 5 дней. Повторные курсы проводят с интервалом в 3 нед. При сочетании с другими цитостатиками дакарбазин вводится в дозе 100–150 мг/м² 4–5 дней подряд с интервалом в 4 нед или 375 мг/м² каждые 15 дней.

Перед введением препарат разводят водой для инъекций до достижения концентрации 10 мг/мл. Для получения раствора для инфузий свежеприготовленный раствор разбавляют в 200–300 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Все растворы дакарбазина следует предохранять от света.

Побочное действие. Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Угнетение миелопоэза является ограничивающим дозу побочным эффектом. Лейкопения обычно наблюдается на 14 день, тромбоцитопения — на 18 день после окончания терапии и длится в среднем до 1 нед. Восстановление показателей крови происходит к 4 нед.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, стоматит. Редко — диарея.

Со стороны печени: редко — повышение активности печеночных ферментов. Очень редко — гепатонекроз, обусловленный окклюзией внутрипеченочных вен, возможно с летальным исходом. Как правило, этот синдром возникал во время второго курса лечения. В число его симптомов входят лихорадка, эозинофилия, боли в животе, увеличение печени и шок, тяжесть которого быстро нарастает на протяжении нескольких часов или дней.

Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, выраженная сонливость, судороги, астенический синдром, парестезии, гипестезия кожи лица.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия кожи лица, лихорадочный синдром, анафилактические реакции.

Со стороны кожи и кожных придатков: редко — алопеция, гиперпигментация и фотосенсибилизация кожи.

Местные реакции: болезненность в месте введения и по ходу вены. При попадании препарата под кожу — резкая боль, некроз окружающих тканей.

Прочие: гриппоподобный синдром, присоединение вторичных инфекций, тромбоз печеночных вен, миалгия. При длительном применении повышается риск развития новообразований.

Передозировка. При передозировке следует ожидать усиление угнетения костномозгового кроветворения и гастроинтестинальной токсичности. Специфический антидот неизвестен. Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие с другими ЛС. Препараты, стимулирующие микросомальные ферменты печени (барбитураты, рифампицин, фенитоин), при одновременном применении могут усиливать токсическое действие дакарбазина. Применение дакарбазина в сочетании с меркаптопурином, азатиоприном и аллопуринолом может усиливать действие последних и увеличивать их токсичность. Дакарбазин может усиливать действие метоксипсоралена вследствие фотосенсибилизации.

Раствор дакарбазина химически несовместим с гепарином, гидрокортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

Особые указания. Препарат должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Лечение дакарбазином должны проводить только специалисты, имеющие опыт работы с химиопрепаратами.

Учитывая, что дакарбазин отличается светочувствительностью, растворы препарата следует хранить в защищенном от света месте.

В период лечения и после него необходим тщательный контроль за картиной периферической крови, функцией печени и размерами печени.

При возникновении нарушений со стороны функции печени или почек, симптомов повышенной чувствительности к препарату или тромбоза печеночных вен лечение дакарбазином следует немедленно прекратить.

При появлении первых признаков экстравазации дакарбазина (жжение или болезненность в месте инъекции) введение необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену.

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 6 мес после следует применять надежные методы контрацепции.

Во время терапии дакарбазином нельзя проводить прививку вакцинами, содержащими живые возбудители.

Форма выпуска. Стерильный порошок во флаконах по 100 мг и 200 мг. Каждая упаковка содержит 10 флаконов. Стерильный порошок во флаконах по 500 мг и 1000 мг. Каждая упаковка содержит 1 флакон.

Срок годности. 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C, в местах, недоступных для детей. Свежеприготовленный раствор должен использоваться немедленно. Приготовленные растворы препарата также следут защищать от света.

Условия отпуска из аптек. По рецепту врача.

Производитель. «медак ГмбХ», Германия.

Особые указания

Приготовленные растворы дакарбазина чувствительны к свету (необходимо использовать светозащитные инфузионные системы). Перед употреблением для полного растворения вещества флакон следует встряхнуть. Для приготовления раствора для в/в введения следует добавить к порошку необходимое количество воды для инъекций: для 100 мг — 10 мл, 200 мг — 20 мл, 500 или 100 мг — 50 мл. Для приготовления раствора с целью в/в инфузии, свежеприготовленный раствор необходимо разбавить 200–300 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы (концентрация Дакарбазина медак 500 мг в растворе составляет 1,4–2 мг/мл, 1000 мг — 2,8–4 мг/мл). Полученный раствор Дакарбазина медак в/в в дозе 100 или 200 мг вводят в течение 15–30 мин, 500 или 1000 мг — в течение 20–30 мин.

Состав и форма выпуска

1 флакон с лиофилизированным стерильным порошком для приготовления инъекционного раствора содержит дакарбазина 100, 200, 500 или 1000 мг; в картонной коробке 1 (500 или 1000 мг) или 10 (100 или 200 мг) флаконов.

Фармакологическое действие

Дакарбазин является цитостатическим ЛС. Его противоопухолевое действие обусловлено угнетением размножения клеток, не зависящим от фазы клеточного цикла, а также ингибицией синтеза ДНК. Установлено, что препарат обладает алкилирующим действием, также может влиять и на другие цитостатические механизмы. Считается, что сам дакарбазин не обладает непосредственным противоопухолевым действием. Однако в результате микросомального N-деметилирования он быстро превращается в 5-амино-имидазол−4-карбоксамид и метиловый катион, который ответственен за алкилирующее действие препарата.

Фармакокинетика

После в/в введения быстро распределяется в тканях. Связывается с белками плазмы на 5%. Кинетика в плазме носит двухфазный характер. Метаболизируется в печени с образованием 5-амино-имидазол−4-карбоксамида и метилового катиона (предположительно обеспечивает алкилирующий эффект). T_1/2 (фаза распределения) — 20 мин, T_1/2 (терминальная фаза) — 0,5–3,5 ч. 20–50% выводится почками в неизмененном виде в результате канальцевой секреции.

Показания

Злокачественная метастазирующая меланома, в комбинированной химиотерапии при прогрессирующей болезни Ходжкина, саркоме мягких тканей у взрослых (за исключением мезотелиом и саркомы Капоши).

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. в анамнезе, лейко- и/или тромбоцитопения, тяжелые нарушения функций печени и почек, беременность, кормление грудью.

Способ применения и дозы

В/в, медленно в виде инъекции (до 200 мг/м²) или инфузии (100–850 мг/м²) в течение 15–30 мин, строго в просвет сосуда. Злокачественная меланома — 200–250 мг/м² /сут в течение 5 дней каждые 3 нед (в виде в/в инъекции или 10–15 минутной инфузии) или 850 мг/м² 1 раз каждые 3 нед (в/в инфузионно в течение 10–15 мин). Болезнь Ходжкина — 375 мг/м² /сут каждые 15 дней (в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином — схема ABVD). Саркома мягких тканей у взрослых — 250 мг/м² в течение 5 дней в сочетании с доксорубицином (курс повторяют каждые 3 нед).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие

Цитотоксические ЛС, облучение усиливают миелотоксическое действие. Может усиливать действие метоксипсоралена вследствие фотосенсибилизации. Раствор дакарбазина химически несовместим с гепарином, гидрокортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

Передозировка

Симптомы: выраженная миелодепрессия или аплазия костного мозга.

Лечение: гематологический мониторинг; специфические антидоты отсутствуют.

Меры предосторожности

Лечение должны проводить только специалисты, имеющие опыт работы с химиопрепаратами. Во время и после завершения терапии необходимо контролировать клинические, биохимические и гематологические (особенно число эозинофилов) показатели, проводить мониторинг функций почек и печени. При возникновении тяжелых нарушений со стороны функции печени или почек, появлении симптомов гиперчувствительности, некроза печени, вызванного окклюзией внутрипеченочных вен, лечение препаратом следует немедленно прекратить. Окклюзия внутрипеченочных вен, как правило, возникает во время второго курса терапии. Гемопоэтическая токсичность может потребовать перерыва в лечении или его полного прекращения: изменение клеточного состава крови (эритро-, лейко-, тромбоцитопения) зависит от дозы и носит кумулятивный и отсроченный характер, достигая минимальных значений после 3–4 нед лечения. Учитывая тяжелые побочные реакции со стороны ЖКТ необходимо дополнительное использование противорвотных средств. В период лечения, а также в течение 6 мес после его окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции (препарат обладает мутагенным, канцерогенным и тератогенным действием), избегать приема гепатотоксических ЛС и алкоголя. Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания, в т.ч. из-за вызываемых препаратом тошноты и рвоты. При подготовке раствора и работе с ним необходимо соблюдать соответствующие потенциально токсичным веществам меры предосторожности (при попадании на кожу или слизистые оболочки область контакта следует немедленно промыть водой).

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): возможны эритро-, лейко-, тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: возможны анорексия, тошнота, рвота, диарея, повышение активности щелочной фосфатазы.

Со стороны мочеполовой системы: редко — нарушение функции почек.

Со стороны нервной системы и органов чувств: редко — головная боль, спутанность сознания, сонливость, судороги, парестезия кожи лица, чувство прилива жара, нарушение зрения.

Со стороны кожных покровов: редко — эритема, макуло-папулярная экзантема, крапивница, алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация.

Прочие: иногда — «веноокклюзионная» болезнь — некроз печени, обусловленный окклюзией внутрипеченочных вен (лихорадка, эозинофилия, боль в животе, гепатомегалия, шок), гриппоподобные (недомогание, озноб, лихорадка, мышечная боль), анафилактические и местные (боль и некроз при экстравазации) реакции.