Фармакологическое действие

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Всасывание

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется из ЖКТ. Капсулы пролонгированного действия – лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в ЖКТ. Среднее время достижения С_max составляет около 2 ч. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов - 6-43%). Биодоступность такролимуса составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения C_ss такролимуса при приеме Адваграфа отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C₀) концентрациями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С₀) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после в/в введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме около 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98.8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α₁-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47.6 л.

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, - 2.25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

T_1/2 такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T_1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Выведение

После в/в и перорального введения ¹⁴С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед выведением практически полностью метаболизировался. Основным путем выведения была желчь.

Показания

— предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов;

— лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Режим дозирования

Адваграф^® – пероральная форма такролимуса для приема 1 раз/сут. Терапия препаратом Адваграф^® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию, вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Адваграф^® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Адваграф^® должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже раздел "Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови").

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии. У стабильных пациентов, переведенных с препарата Програф^® (двукратный суточный прием) на Адваграф^® (однократный суточный прием), с общей суточной дозой 1:1 (мг:мг), системная экспозиция такролимуса (AUC_0-24) при приеме препарата Адваграф^® была примерно на 10% меньше по сравнению с препаратом Програф^®. Взаимосвязь между минимальными уровнями такролимуса (С₂₄) и системной экспозицией препарата Адваграф^® была такой же, как при применении препарата Програф^®. При переходе (конверсии) с препарата Програф^® на Адваграф^® следует измерять минимальные уровни такролимуса как перед конверсией с одного препарата на другой, так и на протяжении последующих двух недель. При этом дозы препарата Адваграф^® следует корректировать с целью достижения системной экспозиции такролимуса аналогичной препарату Програф^®.

У пациентов после пересадки почки и печени de novo AUC_0-24 такролимуса в первые сутки применения препарата Адваграф^® была соответственно на 30% и 50% ниже по сравнению с эквивалентными дозами препарата Програф^®.

К 4-м суткам системная экспозиция такролимуса, оцененная по С₀, при применении препарата Програф^® и препарата Адваграф^® у пациентов после пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении препаратом Адваграф^® в течение первых двух недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной (С₀) концентрации такролимуса в крови. Т.к. такролимус – вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы препарата Адваграф^® может потребоваться несколько дней.

Для пациентов, которые не могут принимать препарат внутрь непосредственно после трансплантации, такролимус можно вводить в/в (Програф^® 5 мг/мл, концентрат для инфузии) в дозе, составляющей примерно 1/5 рекомендованной пероральной дозы для данного показания.

Способ применения

Пероральную суточную дозу препарата Адваграф^® рекомендуется принимать утром 1 раз/сут. Прием капсул пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно, водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф^® рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 ч до или через 2-3 ч после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Рекомендации по дозированию

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию препаратом Адваграф^® следует начинать с суточной дозы 0.2-0.3 мг/кг массы тела, 1 раз/сут по утрам. Прием препарата следует начать в течение 24 ч после трансплантации.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию препаратом Адваграф^® следует начинать с суточной дозы 0.1-0.2 мг/кг массы тела, 1 раз/сут (утром). Прием препарата следует начать через 12-18 ч после трансплантации.

Корректировка доз в посттрансплантационный период

С течением времени после трансплантации почки или печени дозы препарата Адваграф^® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, т.е. переход на монотерапию препаратом Адваграф^®. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз препарата Адваграф^®.

Лечение отторжения трансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, краткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение доз препарата Адваграф^®. Информация о переходе с циклоспорина на Адваграф^® содержится в разделе "Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф^®".

Трансплантация почки и печени

При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф^® лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделах "Профилактика отторжения трансплантата" при трансплантации почки и печени.

Трансплантация сердца

При переходе на терапию препаратом Адваграф^® у взрослых пациентов, начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0.15 мг/кг массы тела, 1 раз/сут по утрам.

Пересадка других органов

Клинический опыт применения препарата Адваграф^® для лечения пациентов после пересадки легкого, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Однако такролимус (Програф^®) применяется у пациентов с трансплантатами легкого в начальной пероральной дозе 0.1-0.15 мг/кг/сут, после трансплантации поджелудочной железы в начальной пероральной дозе 0.2 мг/кг/сут, после трансплантации кишечника в начальной пероральной дозе 0.3 мг/кг/сут.

Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф^®

При переходе с циклоспорина на Адваграф^® следует соблюдать осторожность. Лечение препаратом Адваграф^® рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.

Конверсия (переход) с препарата Програф^® на Адваграф^®

Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф^® 2 раза/сут, необходимо перевести на прием препарата Адваграф^® 1 раз/сут, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Адваграф^® рекомендуется принимать по утрам. После перехода на Адваграф^® необходимо контролировать минимальные (С₀) концентрации такролимуса в крови и осуществлять коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.

Корректировка доз у отдельных категорий пациентов

Пациенты с печеночной дисфункцией

У пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы препарата Адваграф^®.

Пациенты с почечной дисфункцией

Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение содержания сывороточного креатинина, расчет КК и контроль количества выделяемой мочи).

Раса

У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.

Пол

Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения равных минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови отсутствуют.

Пожилые пациенты

Сведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы препарата Адваграф^®, отсутствуют.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике концентрации такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.

Корреляция между минимальными (С₀, С₂₄) концентрациями и системной экспозицией (AUC_0-24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов, Адваграф^® и Програф^®, одинакова.

В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных (С₀, С₂₄) концентраций такролимуса в крови. Минимальные концентрации препарата Адваграф^® в крови следует определять примерно через 24 ч после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимальной концентрации, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтический уровень такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с препарата Прографа на Адваграф^®, при коррекции доз препаратов, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов, которые могут вызвать изменение концентрации такролимуса в крови. Частота мониторинга концентрации препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф^® – препарат с низким клиренсом, для достижения равновесной концентрации такролимуса в крови после коррекции дозы препарата Адваграф^® может потребоваться несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтической концентрации такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.

Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтическая концентрация препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5-15 нг/мл.

Побочное действие

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные реакции, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до 1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000), неизвестные (для установления частоты которых данных недостаточно).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - ишемические коронарные расстройства, тахикардия, артериальная гипертензия; частые - кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечастые - желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редкие - перикардиальный выпот; очень редкие - аномальные показатели эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения: частые - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечастые - панцитопения, нейтропения; редкие - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны свертывающей системы крови: нечастые - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, редкие - гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС: очень частые - тремор, головная боль, бессонница; частые - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства; нечастые - кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, психотические расстройства; редкие - повышение мышечного тонуса; очень редкие - миастения.

Со стороны органа зрения: частые - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечастые - катаракта; редкие - слепота.

Со стороны органа слуха: частые - шум (звон) в ушах; нечастые - снижение слуха; редкие - нейросенсорная глухота; очень редкие - нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы: частые - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечастые - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редкие - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - диарея, тошнота; частые - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечастые - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редкие - субилеус, панкреатические псевдокисты.

Со стороны печени: частые - повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редкие - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редкие - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны мочевыделительной системы: очень частые - нарушение почечной функции; частые - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечастые - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редкие - нефропатия, геморрагический цистит.

Дерматологические реакции: частые - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечастые - дерматит, фотосенсибилизация; редкие - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редкие - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: частые - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечастые - суставные расстройства.

Со стороны эндокринной системы: очень частые - гипергликемия, сахарный диабет; редкие - гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: очень частые - гиперкалиемия; частые - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечастые - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Адваграф^®.

Травмы, отравления, осложнения процедур: частые - первичная дисфункция трансплантата.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барра - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Общие расстройства: частые - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечастые - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела; редкие - жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; очень редкие - увеличение массы жировой ткани

Со стороны половой системы: нечастые - дисменорея и маточное кровотечение. Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс.

Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Противопоказания

— гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ.

Беременность и лактация

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных у людей, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 /7.2%/ новорожденных). Т.к. безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают при беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых при беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию).

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Адваграф^®, следует воздержаться от грудного вскармливания.

Особые указания

Опыт лечения пациентов, не относящихся к белой расе, а также пациентов с высоким иммунологическим риском (т.е. при повторной трансплантации, высоком титре панельных реактивных антител [PRA]) ограничен. Клинические данные по применению препарата Адваграф^® при остром отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами у взрослых пациентов, отсутствуют.

В настоящее время нет клинических данных по применению препарата Адваграф^® с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца и в детском возрасте.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При применении препарата Адваграф^® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата Адваграф^®.

При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших Програф^®, и поэтому возможны при лечении препаратом Адваграф^®. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях (С₀) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Адваграф^® или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барра. Поэтому перед назначением препарата Адваграф^® у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барра. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барра с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барра может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая Адваграф^®, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии (головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

Т.к. капсулы пролонгированного действия содержат лактозу, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp (лактазная недостаточность у некоторых народностей Севера) или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании препарата Адваграф^® с алкоголем.

Передозировка

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и АЛТ.

Лечение: в настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

Лекарственное взаимодействие

После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата Адваграф^®.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз препарата Адваграф^®. Фармакокинетические исследования показали, что повышение концентрации такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения пероральной биодоступности препарата, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Ланзопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать C